[发明专利]自身炎症性疾病相关基因TNFAIP3的突变基因及其应用

说明书

本发明公开了自身炎症性疾病相关基因TNFAIP3的突变基因及其应用，更具体来说涉及的应用为该突变基因作为疾病诊断标志物的应用和该突变基因作为疾病治疗靶点的应用。本发明发现了TNFAIP3基因的一种新的突变形式，即TNFAIP3 c.258_261del(p.C86Wfs*8)。该突变位于TNFAIP3基因的第2外显子中，缺失了4个核苷酸，从而引起了移码并提前终止。本发明还保护特异突变作为疾病标志物的应用或者特异突变作为疾病治疗靶标的应用。本发明的发现为解析自身炎症性疾病的致病机制提供了依据，也为自身炎症性疾病临床诊断和治疗提供了新的方向。

技术领域

本发明属于分子生物医学领域，涉及自身炎症性疾病相关基因TNFAIP3的突变基因及其应用，更具体来说涉及的应用为该突变基因作为疾病诊断标志物的应用和该突变基因作为疾病治疗靶标的应用。

背景技术

自身炎症性疾病(Autoinflammatory disorders，AIDs)是由固有免疫系统缺陷或失调导致的复发性或持续性的炎症(升高的急性相反应物)，同时适应性免疫系统(自身反应性T细胞或自身抗体生成)不作为主要致病因素。大多数患者表现为周期性发热、皮疹、关节炎、淋巴结肿大等，并伴有急性相反应物(如C反应蛋白)的升高。AIDs大多数为单基因疾病。TNFAIP3基因突变会引起家族性Behcet样自身炎症反应综合征。

TNFAIP3基因突变引起的Behcet样自身炎症反应综合征呈现常染色体显性遗传。单倍体剂量不足是致病的主要原因，单倍剂量不足(haploinsufficiency)，指一个等位基因突变后，另一个等位基因能正常表达，但这只有正常水平50％的蛋白质不足以维持细胞正常的生理功能。TNFAIP3基因，位于染色体6q23.3,由9个外显子组成，1号外显子为非编码区，5个外显子组成OTU区(Ovarian Tumor Domain)，另外3个外显子组成ZnF区(zincfinger Domain)，热点突变为OTU区和ZnF4区，ZnF1区、ZnF2区也有报道，常见突变形式为无义突变和移码突变，TNFAIP3基因纯合突变尚无报道。

该病主要有糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂治疗药物。大多数患者对足量或大剂量糖皮质激素有效，但激素的副作用及部分产生耐药性不容忽视。对于严重的药物难治性患儿，造血干细胞移植也可尝试，但有复发可能。迄今为止，靶向治疗药物的缺乏使TNFAIP3基因突变引起Behcet样自身炎症反应综合征患者的治疗仍存在较大的难度。

发明内容

本发明的目的是提供自身炎症性疾病相关基因TNFAIP3的突变基因及其应用，更具体来说涉及的应用为该突变基因作为疾病诊断标志物的应用和该突变基因作为疾病治疗靶点的应用。

本发明发现了TNFAIP3基因的一种新的突变形式，即TNFAIP3c.258_261del(p.C86Wfs*8)。该突变位于TNFAIP3基因的第2外显子中，缺失了4个核苷酸，从而引起了移码并提前终止。

本发明保护一种突变基因，为人基因组中的TNFAIP3基因的第2外显子中缺失“TCGA”四个核苷酸得到的。

本发明保护一种突变基因，为序列表的序列1所示的DNA分子缺失第258-261位核苷酸得到的。

本发明保护一种突变基因，如序列表的序列3所示。

本发明保护一种突变蛋白，如序列表的序列4所示。

本发明还保护用于检测特异突变的物质在制备试剂盒中的应用；所述试剂盒的用途为如下(a)、(b)或(c)：

(a)诊断或辅助诊断自身炎症反应综合征；

(b)诊断或辅助诊断Behcet样自身炎症反应综合征；

(c)诊断或辅助诊断家族性Behcet样自身炎症反应综合征。