[发明专利]以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一种以9‑醛基‑10‑苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物及其合成方法和应用。该所述铜配合物的合成方法为：取9‑醛基‑10‑苯并噻唑蒽腙和氯化铜在极性溶剂中反应，即得。申请人的试验结果表明，该配合物对多种肿瘤细胞株具有显著的抗增殖作用，其活性与配体(配体无活性)相比获得极为显著地提高，同时活性也显著高于顺铂，有望开发成抗肿瘤药物。其中，所述的以9‑醛基‑10‑苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物和9‑醛基‑10‑苯并噻唑蒽腙的结构分别如下述式(I)和式(II)所示：

技术领域

本发明涉及以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物及其合成方法和应用，属于医药技术领域。

背景技术

在常用的抗癌化疗药物中，以柔红霉素(Daunorubicin)、阿霉素(Doxorubicin)为代表的蒽环类药物占有重要地位，其成功应用已达数十年之久，疗效显著。传统蒽环类抗癌药物具有特征的蒽醌结构，而蒽醌结构在生物体内能产生活性氧自由基，进而导致心脏细胞或其它细胞损伤，这被认为是其具有心脏毒性的原因。因此，进一步在蒽环结构基础上开发新的蒽环衍生物类抗肿瘤化合物是十分必要的。其中，有效降低其心脏毒性和其它方面的毒副作用，具有重要意义。新型蒽环类衍生物药物-比生群(Bisantrene)首次采用蒽腙结构，有效避免了蒽醌结构带来的心脏毒性，具有重要的里程碑意义。但比生群的临床应用也受到了限制，主要由于其它毒副作用，如肝毒性等。因此，继续在蒽腙结构基础上开展结构探索，获得具有更低毒性、更高活性的新型蒽腙化合物，仍然十分必要。

另一方面，顺铂为代表的铂类金属抗癌药物的成功应用也已数十年，充分显示了金属基抗癌药物的巨大潜力。但铂类药物的毒副作用同样显著。因此，是否可以在其它金属离子中发现新的铂替代物及新的配位结构，获得活性显著、毒性更低的金属基抗肿瘤化合物，同样具有重要意义。目前还未见有以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物及其合成方法和应用的相关报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物及其合成方法和应用。

本发明所述的以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物为具有下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

本发明所述铜配合物为双核结构，两个金属中心以氯离子桥联，每个铜(II)的配位环境相同，均呈五配位四方锥构型，其中配体通过蒽腙C＝N双键N原子和噻唑N原子与铜(II)双齿螯合配位，两个桥联Cl原子与两个N原子构成四方锥的底部，另一个Cl原子占据锥顶位置。两个配体分子在整个配合物中呈现中心对称的反式配位模式，整个配合物呈电中性。

本发明还提供上述化合物的合成方法，具体为：取下述式(II)所示化合物和氯化铜在极性溶剂中反应，得到目标化合物；

本发明所述合成方法中，所述的极性溶剂为选自甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷和丙酮中的一种或两种以上的组合，更优选为甲醇或乙醇与选自氯仿、二氯甲烷和丙酮中的一种或两种的组合，此时，醇类溶剂(甲醇或乙醇)与氯仿和/或二氯甲烷和/或丙酮的体积比优选为1：6～6：1。所述极性溶剂的用量通常以能够溶解参加反应的全部原料为宜，具体地，以0.10～0.30mmol的式(II)所示化合物为基准计算，全部原料所用极性溶剂的总用量通常为10～40mL。

本发明所述合成方法中，反应可以在加热或不加热的条件下进行，反应是否完全可采用薄层层析(TLC)跟踪检测。反应优选是在加热条件下进行，这样可以进一步提高产率；进一步优选反应在50～80℃条件下进行。