[发明专利]一种抗4-1BB抗体、含有其的组合物及其应用

说明书

本发明提供一种特异性结合人4‑1BB的抗体或抗原结合片段、含有其的组合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途，该抗体或抗原结合片段包含含有特定互补决定区序列的VL结构域和VH结构域。该抗体或抗原结合片段在药代动力学检测中显示出至少30h的T_1/2和至少9000.00μg/mL*h的AUC_0‑t，并且含有该抗体或抗原结合片段的抗肿瘤药物具有更好的肿瘤生长抑制活性以及更低的肝脏毒性。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种抗4-1BB抗体、含有其的组合物及其应用。

背景技术

4-1BB因子属于肿瘤坏死因子受体超家族，是一种具有255个氨基酸的跨膜蛋白。4-1BB表达于NK和NKT细胞、调节性T细胞、树突状细胞(DC)、刺激的肥大细胞、分化中的髓样细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞中。4-1BB的配体是4-1BBL，是属于TNF超家族的糖蛋白，表达于激活的抗原呈递细胞(APC)、髓样祖细胞及造血干细胞。4-1BB与配体结合，为4-1BB表达细胞提供共刺激信号，共刺激信号可促进T细胞的增殖和活化，并抑制活化诱导的细胞凋亡，进而增强T细胞的免疫杀伤功能。同时，诱导单核细胞等活化，促进细胞因子的分泌，使单核细胞、树突状细胞等在免疫调节中发挥作用。

在目前嵌合抗原工程化T细胞的开发过程中，4-1BB作为胞内信号共刺激分子具有重要作用，被应用于不同靶点细胞治疗研究以及临床。目前，已有多个4-1BB相关药物研究项目正在进行中。已报道的4-1BB抗体序列在蛋白结合灵敏度、蛋白亲和度等方面并不理想，而且大多没有很好的肿瘤生长抑制活性或者毒副作用明显。因此，亟需开发活性更好、毒副作用更低的新型4-1BB抗体药物。

发明内容

本发明所述抗体或抗原结合片段是指脱离人体或动物体的抗体或抗原结合片段，即分离的抗体或抗原结合片段。所述抗体包括单克隆制备的抗体、以及嵌合或人源化形式的抗体。

本发明所述英文缩写词含义如下，VL表示轻链可变区，VH表示重链可变区，L-CDR表示轻链互补决定区，H-CDR表示重链互补决定区。

本发明全文中关于VL结构域、VH结构域、L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2和H-CDR3的各个实施方式可以各自单独实施，也可以任意组合实施。

本发明所述“至少70％同源”是指氨基酸序列中至少70％氨基酸的组成和顺序是相同的。同理，“至少75％同源”、“至少80％同源”、“至少85％同源”、“至少90％同源”、“至少93％同源”、“至少95％同源”、“至少98％同源”及“至少99％同源”是指氨基酸序列中至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少93％、至少95％、至少98％、至少99％氨基酸的组成和顺序是相同的，“100％同源”是指氨基酸序列完全相同。

根据本发明的一方面，提供一种特异性结合人4-1BB的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含：

含有选自SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ IDNO:45、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ IDNO:51、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:56、SEQ IDNO:57、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:62、SEQ IDNO:63所示氨基酸序列的互补决定区的VH结构域。