[发明专利]以9-醛基-10-嘧蒽腙为配体的铜(II)配合物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一种以9‑醛基‑10‑嘧蒽腙为配体的铜(II)配合物及其合成方法和应用。该所述铜配合物的合成方法为：取9‑醛基‑10‑(4’,6’‑二甲基嘧啶)蒽腙和氯化铜在极性溶剂中于加热条件下反应，即得。申请人的试验结果表明，该配合物对多种肿瘤细胞株具有显著的抗增殖作用，其活性与配体相比获得极为显著地提高，同时活性也显著高于顺铂，有望开发成抗肿瘤药物。其中，所述的以9‑醛基‑10‑嘧蒽腙为配体的铜(II)配合物和9‑醛基‑10‑(4’,6’‑二甲基嘧啶)蒽腙的结构分别如下述式(I)和式(II)所示：

技术领域

本发明涉及以9-醛基-10-嘧蒽腙为配体的铜(II)配合物及其合成方法和应用，属于医药技术领域。

背景技术

蒽环类抗癌药物一般是指以蒽醌为结构基础的一系列天然抗肿瘤抗生素及其衍生物，如柔红霉素(Daunorubicin)、阿霉素(Doxorubicin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)等。这类抗肿瘤抗生素目前已成功应用于临床抗肿瘤治疗，疗效显著，同时在CEF、AC和CAF等联合化疗方案中也占有很重要的地位，尤其对白血病、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等疗效显著。

在构筑配合物时，本领域的研究人员公认通过使用具有生物活性的配体来参与构筑是实现合成多功能化合物的有效方法，如此建构目标产物能理想地使金属中心和配体之间产生协同效应。目前尚未见有以活性不显著的9-醛基-10-(4’,6’-二甲基嘧啶)蒽腙为配体与过渡金属离子-铜(II)配位得到具有显著生物活性的双核铜(II)配合物的相关报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖且对多种肿瘤细胞具有显著生物活性的以9-醛基-10-嘧蒽腙为配体的铜(II)配合物及其合成方法和应用。

本发明所述的以9-醛基-10-嘧蒽腙为配体的铜(II)配合物具体是以9-醛基-10-(4’,6’-二甲基嘧啶)蒽腙为配体的铜(II)配合物，其具有下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

本发明还提供上述化合物的合成方法，具体为：取下述式(II)所示化合物和氯化铜置于极性溶剂中，于加热条件下反应，得到目标化合物；

本发明所述合成方法中，所述的极性溶剂优选为甲醇和/或乙醇，或者是选自甲醇和乙醇中的一种或两种与二氯甲烷的组合。当极性溶剂为醇类溶剂(甲醇和/或乙醇)与二氯甲烷的组合时，醇类溶剂与二氯甲烷的体积比优选为1：1～8：1。所述极性溶剂的用量通常以能够溶解参加反应的全部原料为宜，具体地，以0.10～0.30mmol的式(II)所示化合物为基准计算，全部原料所用极性溶剂的总用量通常为2～10mL。

本发明所述合成方法中，所述反应优选是大于或等于40℃的条件下进行，通常是反应在40～80℃的条件下进行。当反应在40～80℃条件下进行时，反应的时间通常控制在36～100h。

本发明所述合成方法中，式(II)所示化合物和氯化铜的摩尔比为化学计量比，在实际的操作过程中，氯化铜的用量可相对过量一些。其中所述的氯化铜可以是无水氯化铜或者是二水合氯化铜。所述的式(II)所示化合物为9-醛基-10-(4’,6’-二甲基嘧啶)蒽腙，优选按下述方法进行制备：

1)取9,10-蒽二甲醛和2-肼基-4,6-二甲基嘧啶在有机溶剂中进行醛胺缩合反应，所得反应液过滤，收集滤饼，得到混合产物；

2)所得混合产物上硅胶柱层析，薄层层析跟踪检测，收集含有目的成分的洗脱液，浓缩、干燥，即得。