[发明专利]AChE蛋白降解物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种AChE蛋白降解物及其制备方法和应用，为通式III或IV所示的结构。本发明将AChE配体与CRBN配体采用合适的手段连接，设计得到新的化合物，使其可以特异性地增强AChE的降解，从而达到治疗相关疾病的目的。该化合物及其药学上可接受的盐可用于制备乙酰胆碱酯酶降解中获益的疾病、障碍或病症药物。AChE降解增强化合物以其独有的诱导蛋白降解机制，而只需要少量的药物就可以，这个过程类似于催化反应，并不需要等摩尔量的药物，使用双功能小分子可以降低药物使用剂量，减轻毒副作用。

技术领域

本发明涉及AChE蛋白降解物领域，具体涉及一种AChE蛋白降解物及其制备方法和应用。

背景技术

乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase，AChE)是生物神经传导中的一种关键性酶，其经典功能为降解乙酰胆碱，终止神经递质的突触后膜兴奋，保证神经信号的正常传递。这是神经退行性疾病，特别是阿尔茨海默症、帕金森症等疾病的治疗应用中起到了重要作用的基本机理。目前批准用于阿尔茨海默症治疗的6个药物中，5个是AChE抑制剂，其结构如下：

可见该靶点在该类疾病治疗中的重要地位。尤其是他可林(Tarcrine)，为第一代可逆性抗AChE抑制药，通过抑制AChE而增加乙酰胆碱(ACh)的含量，既可抑制血浆中的AChE，又可抑制组织中的AChE；还可激动M受体和N受体，促进ACh释放；还可促进脑组织对葡萄糖的利用。因此，他克林对阿尔茨海默病的治疗作用是多方面共同作用的结果，也是目前较有效的治疗药物。研究人员也对上述化合物进行了广泛的结构修饰或改造，试图发现效果更好的AChE抑制剂。

相比较经典功能，AChE的非经典功能目前也被人们广泛研究，如AChE在神经发育中的作用，在造血细胞的增殖、分化中的作用，在细胞凋亡中的作用。特别是在细胞凋亡中，各种诱导的细胞凋亡，包括肿瘤细胞的凋亡中，都发现了大量AChE的高表达。比如视网膜上皮细胞的诱导凋亡中发现AChE的大量表达，并且使用AChE抑制剂可以减少视网膜上皮细胞的诱导凋亡，在AChE敲除的动物模型中，同样发现了AChE水平的降低可以减少网膜上皮细胞的诱导凋亡。这一系列的研究都显示AChE可以作为老年黄斑变性疾病治疗的潜在靶点。

但目前的AChE抑制剂仍然存在很多缺点，比如：他克林(tacrine)虽然可以显著改善老年性痴呆症的症状，但是对肝脏的损伤较大；多奈哌齐(Donepezil)适用于阿尔兹海默症，具有高疗效、易吸收、毒性低的优势，但给药后，其血药浓度快速升高，可能引发例如呕吐、腹泻或失眠等不良反应。所以发展新的毒性小、可利用度高的抑制或降解AChE的药物至关重要。

发明内容

本发明的目的在于提供了AChE蛋白降解物及其制备方法和应用，AChE蛋白降解物为一些新的双功能小分子及其药学上可接受的盐、水合物或前药。这些化合物有诱导AChE蛋白降解的功能，从而在制备治疗从AChE降解中获益的疾病、障碍或病症药物中的有所应用，尤其是在神经变性疾病中。所述神经变性疾病包括阿尔茨海默症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、白内障、帕金森氏病、克-雅二氏病及其与“疯牛”相关的新变种、亨廷顿氏病、伴有Lewy体形成的痴呆、多系统萎缩症、哈-斯病、弥散性Lewy体疾病、致命性家族失眠症、格斯特曼-斯特劳斯勒-杉克病或者伴有淀粉样变性病-荷兰型的遗传性脑溢血，以及老年黄斑变性疾病。

本发明提供基于泛素－蛋白酶体(UPS)途径构建起来的双功能嵌合分子。E3泛素连接酶可以特异性地水解某些蛋白质底物，目前已有超过600多种被人类所知。目前E3泛素连接酶的配体已有报道，如nutlins-第一种小分子E3连接酶抑制剂，但是该领域仍在发展中。Cereblon(CRBN)作为E3泛素连接酶的一种，近来已有报道度胺类化合物如沙利度胺、泊马度胺、来那度胺及其类似物可以作为其配体。

本发明将AChE配体与CRBN配体采用合适的手段连接，设计得到新的化合物，使其可以特异性地增强AChE的降解，从而达到治疗相关疾病的目的。