[发明专利]一种地氯雷他定药物的制备方法及其制剂

说明书

本发明涉及一种地氯雷他定药物的制备方法及其制剂，包括以下步骤：将有机酸盐加入助溶剂溶解，再加入原料药地氯雷他定混合反应；将药用辅料用主溶剂溶解，再与上述反应后的混合液进行混合，得到所述地氯雷他定药物。本发明通过在地氯雷他定制剂的制备过程中，先加高活性有机多元羧酸盐对地氯雷他定的活性部位进行占位保护，实验证明这样制备出来的口服溶液有关物质完全合格，且长期放置贮存，稳定性大大提高，杂质无异常增大的情况，该方法既解决了工艺杂质的问题，又保证了药品的稳定性。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种地氯雷他定药物的制备方法及其制剂。

背景技术

地氯雷他定是氯雷他定在体内脱甲酸乙酯而得的活性代谢产物。地氯雷他定是新型第3代抗组胺药，抗过敏作用强，起效快且效力持久。许多临床试验也已经证实了地氯雷他定对成人或儿童的过敏性鼻炎(AR)和慢性特发性荨麻诊(CIU)的疗效和安全性，有着良好的应用前景。

Sunovion Pharmaceuticals(原名Sepracor)于1997年发现该化合物，并拥有化合物的专利权，美国专利US4659716首次对地氯雷他定进行了详细的描述，并于1997年12月独家授权Schering-Plough(先灵葆雅)，2001年1月17日欧洲注册，适应症为季节性过敏性鼻炎，2001年8月10日增加适应症荨麻疹，主要为片剂和口服溶液剂，同年12月21日在美国注册，适应症为季节性过敏性鼻炎，2003年12月31日在中国批准上市，适应症为过敏性鼻炎，主要为片剂。

在中国市场上，主要为五种细分剂型如片剂、分散片、胶囊、干混悬剂和糖浆剂，2016年国家评价性的抽检地氯雷他定制剂质量，发现以下问题：按法定标准检验，103批样品不合格批数为2批，不合格项目为有关物质，主要原因为现行标准不完善；按自行建立的方法检验，不合格批数为8批，不合格项目同样为有关物质，主要原因为提高了杂质限度。国内地氯雷他定制剂质量与原研样品相比仍有一定的提高的空间。现行标准基本可行，但仍需完善和提高，以控制生产过程，提升药品质量。

然而，研究发现地氯雷他定是仲胺类化合物，对酸和糖类物质敏感，极易发生Maillard反应而产生甲酰化地氯雷他定。专利CN106957349对地氯雷他定杂质制备进行了报道，但是均没有提出具体的减小杂质的解决方案。

地氯雷他定的水溶性差，片剂、分散片、干混悬剂需要添加乳糖、蔗糖等辅料进行填充分散，糖浆剂、口服溶液剂需要添加有机醇类溶剂助溶，若处理不好，均会在制剂的制备过程中出现较大的工艺杂质，制备的制剂在放置过程中也会导致杂质变大。因此，迫切需要研究出新的制备工艺，解决以上问题。

发明内容

基于此，有必要提供一种地氯雷他定药物的制备方法，该方法制备得到的地氯雷他定药物有关物质完全合格，且长期放置贮存，稳定性大大提高，杂质无异常增大的情况，此方法既解决了工艺杂质的问题，又保证了药品的稳定性提高。

一种地氯雷他定药物的制备方法，包括以下步骤：

将有机酸盐加入助溶剂溶解，再加入原料药地氯雷他定混合反应；

将药用辅料用主溶剂溶解，再与上述反应后的混合液进行混合，得到所述地氯雷他定药物。

在其中一个实施例中，所述有机酸盐为多元羧酸盐，所述多元羧酸盐的结构如式(Ⅰ)所示：

所述R分别独立的选自单键、C1～C3烷基、C1～C3烯基、C1～C3烷基醇基、C1～C3烯醇基；所述n为1～3的整数，所述M为金属离子；

所述式(Ⅰ)所示的多元羧酸盐与式(Ⅱ)所示的地氯雷他定反应的方程式如下：