[发明专利]靶向杀死癌细胞的复合多肽分子及其制备方法

说明书

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种靶向杀死癌细胞的复合多肽分子及其制备方法。所述复合多肽分子包括没食子酸、裂解肽、以及连接在所述没食子酸和所述裂解肽之间的MMP‑2特异性识别降解的多肽底物。在该复合多肽分子中，带负电的没食子酸小分子可有效中和裂解肽的正电性和裂膜活性，从而可以有效防止裂解肽在体内循环过程中对正常细胞的损害，而当复合多肽分子进入癌组织后，由于癌细胞会分泌大量MMP‑2蛋白，该MMP‑2蛋白会识别降解连接在没食子酸和裂解肽之间的多肽底物，从而释放出自由的裂解肽，这样可以实现靶向杀死癌细胞的效果。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种靶向杀死癌细胞的复合多肽分子及其制备方法。

背景技术

在恶性肿瘤的治疗中，化疗一直占据着不可替代的地位，但其在临床上的治疗效果有限，主要原因在于肿瘤细胞对化疗药物产生了耐药性。因此，如何发展一种可克服耐药性的治疗方案是癌症治疗中的重要问题。

基质金属蛋白酶(Matrix metallo proteinases，MMPs)是一组依赖Ca²⁺、Zn²⁺等金属离子作为辅助因子的细胞外酶，在细胞外基质的降解中起重要作用。MMP-2是MMPs家族成员之一，MMP-2属于明胶酶类，主要通过特异性降解肿瘤细胞突破基底膜(BM)的主要成分IV、V型胶原而在肿瘤的侵袭转移中起重要作用。

裂解肽(Lytic Peptide)可以裂解生物膜，可以破坏对人类有害的癌细胞、细菌等的细胞膜，因而在治疗癌症、细菌感染等方面具有很好的前景。而且裂解肽与常规化疗试剂不同，它的作用机制中不涉及到特定的胞内组分，而是针对于生物普遍必须的生物膜，因此不容易出现耐药性等问题。目前对裂解肽的机理研究认为：裂解肽插入生物膜，寡聚形成孔道，进而破坏细胞膜，杀死细胞；由于生物膜由带负电的磷脂双分子层构成，因此，正电性和两亲性是裂解肽的必要特征。

然而，裂解肽对正常细胞也有杀伤作用，裂解肽在体内循环中，亦会作用于正常细胞，导致裂解肽不能很好地靶向杀死癌细胞。因此，现有技术有待改进。

发明内容

本发明的目的在于提供一种靶向杀死癌细胞的复合多肽分子及其制备方法，旨在解决裂解肽不能靶向杀死癌细胞的技术问题。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明一方面提供一种靶向杀死癌细胞的复合多肽分子，所述复合多肽分子包括没食子酸、裂解肽、以及连接在所述没食子酸和所述裂解肽之间的MMP-2特异性识别降解的多肽底物。

本发明提供的复合多肽分子包括没食子酸和裂解肽，而且通过MMP-2特异性识别降解的多肽底物将两者连接；在该复合多肽分子中，带负电的没食子酸小分子可有效中和裂解肽的正电性和裂膜活性，从而可以有效防止裂解肽在体内循环过程中对正常细胞的损害，而当复合多肽分子进入癌组织后，由于癌细胞会分泌大量MMP-2蛋白，该MMP-2蛋白会识别降解连接在没食子酸和裂解肽之间的多肽底物(即MMP-2特异性识别降解的多肽底物)，从而释放出自由的裂解肽，这样可以实现靶向杀死癌细胞的效果。

本发明另一方面提供一种上述复合多肽分子的制备方法，该制备方法包括采用多肽固相合成法合成所述复合多肽分子。

本发明提供的复合多肽分子的制备方法工艺简单成本低，可以在多肽固相合成仪上实现，最终得到的复合多肽分子包括没食子酸、裂解肽、以及连接在没食子酸和裂解肽之间的MMP-2特异性识别降解的多肽底物，可以实现靶向杀死癌细胞的效果。

附图说明

图1为本发明实施例中复合多肽分子的结构示意图；

图2为本发明实施例中复合多肽分子在癌组织中靶向作用示意图；

图3为本发明实施例中裂解肽对癌细胞MG-63的作用效果图；