[发明专利]一种头孢米诺钠的制备方法

权利要求书

1.一种头孢米诺钠的制备方法，其特征在于：合成路线如下：

其中，式(Ⅲ)结构的化合物，x＝0或1，y＝0或1；

包括如下步骤：

(1)将式(Ⅶ)结构的化合物分散于有机溶剂A中，搅拌混均，制得溶液或悬浊液，加入式(Ⅷ)结构的化合物，搅拌，在10～30℃的条件下，快速向体系中加入试剂A，搅拌反应2h，反应结束向体系中滴加试剂B析晶，过滤，溶剂B打浆洗涤，滤去溶剂，真空干燥得到式(Ⅵ)结构的化合物；

所述有机溶剂A为甲醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、碳酸二甲酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种组合；

所述溶剂B为丙酮、水、四氢呋喃、乙酸乙酯的一种或多种组合；

所述试剂A为三氟化硼、三氯化铝、氯化锌、三溴化硼中的一种；

所述试剂B为氨水、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基-4-吡啶胺中的一种；

(2)将步骤(1)制得的式(Ⅵ)结构的化合物分散于有机溶剂C中，搅拌均匀，缓慢滴加式(Ⅴ)结构的化合物，控温-15～0℃反应，结束向体系中加入试剂C，调节PH，析出晶体，过滤，溶剂D淋洗滤饼，干燥得到式(Ⅳ)结构的化合物；

所述有机溶剂C为乙酸乙酯、乙腈、丙酮、四氢呋喃、碳酸二甲酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺的一种或多种组合；

所述试剂C为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基-4-吡啶胺、苯乙胺、二苯甲胺中的一种；

所述溶剂D为丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈的一种或多种组合；

(3)将步骤(2)制得的式(Ⅳ)结构的化合物分散于有机溶剂E中，搅拌均匀，降温至-40～-70℃，滴加喹啉作缚酸剂，加入五氯化磷，氯化搅拌反应40～60min，薄层色谱(TLC)监测残留，滴加含甲醇钠的甲醇溶液，甲氧化搅拌反应60～90min，减压条件下旋蒸除去溶剂D，体系升温至20～40℃，加入试剂D，控温反应30min，将体系转入已经预冷至-10℃的水解液中，水解液包含溶剂F和纯化水，高速搅拌水解150～200min，静置分层，舍去含有盐和离去基团的水相，得到含式(Ⅱ)结构的化合物的有机相；

所述有机溶剂E为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺的一种或多种组合；

所述试剂D为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的一种；

所述溶剂F为乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮中的一种；

(4)向步骤(3)制得的含式(Ⅱ)结构的化合物的溶液中加入纯化水，搅拌均匀，升温至20～40℃，用碳酸氢钠调节PH至7.0～8.5，加入式(Ⅲ)结构的化合物，控温搅拌，缩合反应3～6h，反应结束，静置分层，舍去有机相，水相转入结晶罐，低搅拌转速下，加入溶剂G，析出晶体，过滤，溶剂G洗涤，减压干燥得到式(Ⅰ)结构的七水头孢米诺钠；

所述溶剂G为乙醇、丙醇、乙二醇、异丙醇、丙三醇中的一种或多种组合；

式(Ⅲ)结构的化合物为无水D-半胱氨酸(x＝0，y＝0)、无水D-半胱氨酸盐酸盐(x＝1，y＝0)、或D-半胱氨酸盐酸盐一水合物(x＝1，y＝1)。

2.根据权利要求1所述的一种头孢米诺钠的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，式(Ⅶ)结构的化合物与式(Ⅷ)结构的化合物的摩尔比为1:(1.5～3)。

3.根据权利要求1所述的一种头孢米诺钠的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，式(Ⅶ)结构的化合物与有机溶剂A的质量比为1g:(3～6)g；式(Ⅶ)结构的化合物与溶剂B的比为1g:(5～10)ml；式(Ⅶ)结构的化合物与试剂A的质量比为1g:(1～4)g；式(Ⅶ)结构的化合物与试剂B的质量比为1g：(2～5)g。

4.根据权利要求1所述的一种头孢米诺钠的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，式(Ⅵ)结构的化合物与式(Ⅴ)结构的化合物的摩尔比为1:(1.5～4)。

5.根据权利要求1所述的一种头孢米诺钠的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，式(Ⅵ)结构的化合物与有机溶剂C的比为1g:(7～11)ml；式(Ⅵ)结构的化合物与溶剂D的质量比为1g:(4～8)g；式(Ⅵ)结构的化合物与试剂C的质量比为1g:(1.5～3)g。