[发明专利]一种硝酸甘油的高通量透皮给药系统

说明书

本发明涉及一种透皮给药系统，控制以至少40 μg/cm²/hr，优选更高的透皮速率，进行硝酸甘油的透皮输送，用于治疗如心绞痛和充血性心力衰竭，属于药物制剂技术领域。一种硝酸甘油高通量透皮给药系统，其能够在完整的人皮肤上以高达40 μg/cm²/ hr以上，并优选在50‑150 μg/cm² /hr范围内的速率输送硝酸甘油。另外乙醇作为硝酸甘油的渗透促进剂，是以250‑500 μg/cm²/ hr的速率进行输送的。由乙烯乙酸乙烯酯材料形成的控释膜对药物和渗透促进剂的输送速率进行控制，该材料中乙酸乙烯酯含量大于11％，优选在12‑18％之间。该系统适用于治疗心绞痛和充血性心力衰竭。

技术领域

本发明涉及一种透皮给药系统，控制以至少40 μg/cm²/hr，优选更高的透皮速率，进行硝酸甘油的透皮输送，用于治疗如心绞痛和充血性心力衰竭，属于药物制剂技术领域。

背景技术

长期以来，硝酸甘油（NG）被认为是一种血管扩张剂，可用于治疗心绞痛和充血性心力衰竭。NG最初研究的是口服或口腔给药，近期研究的是透皮给药。NG药物透皮给药可以通过凝胶或软膏方式，如Nitrobid®软膏施用于皮肤，该NG透皮给药系统，以大约0.5到0.625 mg/cm²/24 hrs平均速率向体内输送NG，约相当于20 到 26 μg/cm²/hr。另一个系统，已在欧洲获批的Deponit，则以大约15μg/cm²/hr的速率输送NG。

尽管批准的产品已被患者广泛接受，但从这些系统中输送的NG每日总剂量不足以达到治疗充血性心力衰竭或心绞痛中难治病例所需的更大剂量。为了获得大于40mg的所需日剂量，必须同时使用多个现有的系统，或者开发出给药面积显着增加的系统，但这两种方法都不被患者所接受。尽管美国专利4,191,015和3,742,951已经提出了通过增加渗透促进剂用量来提高NG的透皮速率，以及美国专利4,262,003中公开了一种控制渗透促进剂的传递来调节药物输送的方法，但我们并不就此得到能将NG在体内的透皮速率准确地控制在至少40 μg/cm²/hr，优选在50-150 μg/cm²/hr的NG透皮系统。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种药物透皮输送系统，其能够通过完整的皮肤控制以至少40μg/ cm2/ hr的体内透皮速率来输送硝酸甘油，且持续时间至少约16小时，优选24小时甚至更多。

本发明的另一个目的是提供一种适用于治疗心绞痛的硝酸甘油药物透皮输送系统。

本发明的另一个目的是提供一种适用于治疗充血性心力衰竭的硝酸甘油药物透皮输送系统。

本发明的另一个目的是提供一种硝酸甘油和其皮肤渗透促进剂共同给药的硝酸甘油透皮输送系统。

NG通量主要由输送系统来控制，为了使NG在体内透过量能达到本发明所需的每日NG剂量。NG输送系统必须满足以下特定的条件。

如本文所用，药物在稳态输送期间若透过皮肤的速率变化不超过约±20％，则认为其是基本恒定的。稳态输送期间定义为总输送时间中的以下部分：（a）在初始期之后，初始期的特征是开始时对皮肤的渗透速率很高；（b）直至药物储库中NG浓度降低至储库的热力学活性到1以下，或终止给药（以先到者为准）。

如本文所用，以下情况认为透皮输送系统中药物透过速率是受系统控制的：

由于正常人皮肤对NG的固有透过速率Jskin在约10-50μg/ cm²/hr范围内，平均约为40μg/cm²/hr，因此很明显除非在系统整个输送期间内皮肤对硝酸甘油的有效渗透率显着增加，否则受系统控制的输送系统无法实现本文预期的在体内药物透过量。