[发明专利]一类取代三环结构的化合物、其制备方法及用途

说明书

本发明涉及下式I所示的一类取代三环结构的化合物、其制备方法和用途。所述化合物可以用于制备松弛素/胰岛素样家族肽受体4调节剂，以及用于制备预防或治疗代谢性疾病的药物。

技术领域

本发明涉及松弛素/胰岛素样家族肽受体4(Relaxin/insulin-like familypeptide receptor 4,RXFP4)调节剂，特别是涉及一类取代三环结构的化合物、其制备方法以及在预防或治疗代谢性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症等)中的用途。

背景技术

松弛素/胰岛素超家族肽受体(Relaxin/insulin-like family peptidereceptor,RXFP)根据结构的不同和信号转导特征可以分为两大类：RXFP1/2和RXFP3/4。RXFP3和RXFP4是高度同源的两个受体，拥有43％的相同氨基酸序列和60％的结构相似度(Physiol Rev 2013,93:405-480)。Relaxin-3和胰岛素样肽5(Insulin-like peptide 5,INSL5)分别是RXFP3和RXFP4的内源性配体，且两者之间存在交叉反应。Relaxin-3还可以结合并激活RXFP4，但是INSL5对RXFP3的亲和力较弱，且不激活RXFP3，为RXFP3弱拮抗剂。R3/I5嵌合肽(INSL5的A链替换Relaxin-3的A链所得到的肽)是RXFP3和RXFP4的高选择性和高亲和力配体。因此，松弛素/胰岛素超家族肽所对应受体的激活是一个复杂的过程，且依赖于配体和受体的结构特征(Eur J Pharmacol 2008,590:43-52)。

RXFP4也称为G蛋白偶联受体142(G protein-coupled receptor 142,GPCR142)或者GPR100，为A类G蛋白偶联受体，主要分布在结肠，且在大脑、心脏、肾脏和胰腺等多个组织器官均有表达。INSL5是松弛素/胰岛素超家族肽的成员，由A链和B链及三个二硫键组成。INSL5在人和小鼠的直肠中高表达，在其他组织器官如脑垂体、睾丸和肾脏等也有少量分布(J Biol Chem 2005,280:292-300)。INSL5与RXFP4结合后可激活相应的下游信号通路，包括通过百日咳毒素敏感型的Gα_i/o抑制腺苷酸环化酶从而抑制胞内cAMP的释放；通过由G蛋白偶联受体激酶(GRK)磷酸化受体本身介导β-arrestin的招募；通过分离的G_βγ亚基介导ERK1/2的磷酸化反应；还可以通过与Gα16发生偶联，引起胞内钙离子释放等(Br JPharmacol 2017,174:1077-1089)。

目前已有报道，RXFP4基因敲除小鼠表现为糖尿病和肥胖的代谢特征(WO2005/124361A2)，亦有文献报道insl5^-/-小鼠呈现出与年龄相关的葡萄糖不耐受性及胰岛素释放减少，同时可观察到小鼠体内胰岛β细胞数量减少，提示INSL5/RXFP4信号通路与胰岛素释放和β细胞调节相关(Endocrinology,2012,153:4655-4665)。INSL5是由肠道L细胞分泌的促进食欲的胃肠道激素(Proc Natl Acad Sci USA,2014,111:11133-11138)。研究发现，糖尿病患者的INSL5水平相对非糖尿病人群显著增高，提示INSL5可能在胰岛素分泌相对不足时发挥代偿机制(Insulin-like Peptide 5(INSL5)in Patients with Type 2Diabetes.Poster,2015:276-LB,American Diabetes Association(ADA)75th ScientificSessions)。与此同时，INSL5在体内外均有促胰岛素释放的功能(Biochem J,2015,466:467-473)。综上所述，INSL5/RXFP4与血糖调节呈高度相关，有望成为治疗糖尿病、胰岛素抵抗及肥胖症等疾病的新靶点。