[发明专利]一种丙酸氟替卡松的合成方法

权利要求书

1.一种丙酸氟替卡松的合成方法，其特征在于，所述方法包括：

硫代酯化反应：在反应釜中加入第一中间体、第一有机碱、二甲氨基硫代甲酰氯、碘化钠、以及第一有机溶剂，在20-40℃下反应完毕后，加入极性非质子溶剂和水，降温析晶，过滤、洗涤、烘干得到第二中间体；

醇解反应：在反应釜中加入第二中间体、第一无机碱、以及第二有机溶剂，在20-60℃下反应完毕后，加入水，或者水和萃取剂进行萃取，然后取水相滴加盐酸调节PH值至4-6，析晶后，过滤、洗涤、烘干得到第三中间体；

取代成酯反应：在反应釜中加入第三中间体、第二无机碱、以及第三有机溶剂，降低温度至-10℃以下后，加入氟溴甲烷，再在-10-20℃下反应，然后滴加盐酸调节PH值至1-4，析晶后，过滤、洗涤、烘干得到丙酸氟替卡松；

其中，所述盐酸为稀盐酸，所述稀盐酸浓度为1-3mol/L。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在硫代酯化反应之前，所述方法还包括：

氧化反应：在反应釜中加入第四有机溶剂、氟米松、氧化剂，在0-20℃反应完毕后，加水析出，过滤、洗涤、烘干得到第四中间体；

酯化反应：在反应釜中加入第四中间体、酯化试剂、第二有机碱、以及第五有机溶剂，在20-60℃下反应完毕后，用盐酸调节PH值至1-4，降温析晶后，过滤、洗涤、烘干得到第一中间体。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第四有机溶剂为四氢呋喃，或者四氢呋喃与甲醇的混合物，所述第四有机溶剂的体积(以毫升计)是氟米松的质量(以克计)的5-15倍；所述第五有机溶剂为四氢呋喃或丙酮，所述第五有机溶剂的体积(以毫升计)是第四中间体的质量(以克计)的5-15倍。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述氧化反应中的氧化剂为高碘酸或高碘酸钠；所述氧化剂与所述氟米松之间的摩尔比为1.1-2:1。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述酯化反应中的酯化试剂为丙酸酐；所述酯化试剂与所述第四中间体之间的摩尔比为2.2-4:1。

6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第二有机碱为三丁胺、三乙胺、氨水、二乙胺中的两种。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述醇解反应中的萃取剂为甲苯或二甲苯中的一种；所述萃取剂的体积(以毫升计)是所述第二中间体的质量(以克计)的5-15倍。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一无机碱为碳酸钾、碳酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、亚硫酸钠、亚硫酸钾中的一种或两种；

所述第二无机碱为碳酸钾、碳酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种；

所述第一有机碱为三丁胺、三乙胺、氨水中的一种；

所述极性非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；

所述第一有机溶剂为二氯甲烷或丙酮，所述第一有机溶剂的体积(以毫升计)是所述第一中间体的质量(以克计)的5-15倍；所述二甲氨基硫代甲酰氯与所述第一中间体之间的摩尔比为1.5-4:1；

所述第二有机溶剂为甲醇或丙酮，所述第二有机溶剂的体积(以毫升计)是第二中间体的质量(以克计)的5-15倍；

所述第三有机溶剂为甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种，所述第三有机溶剂的体积(以毫升计)是第三中间体的质量(以克计)的5-15倍。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：

精制反应：在第六有机溶剂中加入丙酸氟替卡松，搅拌均匀，在40-60℃下缓慢加入所述丙酸氟替卡松质量5-10倍的水，滴加1-2h后析出，降温析晶后，过滤、洗涤、烘干得到丙酸氟替卡松精品。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述第六有机溶剂为乙酸乙酯、丁酮、丙酮、乙醇、二氯甲烷中的一种或两种的混合物；所述第六有机溶剂的体积(以毫升计)是丙酸氟替卡松质量(以克计)的10-20倍。