[发明专利]一种磷酸西他列汀单水合物晶型的制备方法

说明书

本发明涉及一种磷酸西他列汀单水合物晶型的制备方法。在反应器中加入西他列汀游离碱、磷酸、水和特定的有机溶剂，反应得到磷酸西他列汀单水合物晶型。本发明公开的磷酸西他列汀单水合物晶型的制备方法，能稳定地获得目标晶型、操作简便、反应周期短、生产效率高，对该药物的工业化生产具有重要价值。

技术领域：

本发明涉及药物化学结晶技术领域，具体涉及一种磷酸西他列汀单水合物晶型的制备方法。

背景技术：

磷酸西他列汀(Sitagliptin)由默克公司开发研制，于2006年在墨西哥及美国上市，随后2007年在欧洲上市，2009年在日本和中国上市，用于治疗2型糖尿病，为临床首个获得批准用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂，可预防并治疗2型糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗、肥胖和高血压以及某些并发症。

磷酸西他列汀的化学名称是7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪磷酸盐一水合物，其结构式如式I：

默克公司上市的磷酸西他列汀是磷酸盐单水合物的晶型(本发明中将其命名为晶型A)。晶型A的X-射线粉末衍射图在光谱d间距3.52、3.96、4.48、4.75、5.21、5.48、5.85、6.50和7.42处有特征吸收谱带。

默克公司的专利CN100430397中公开了西他列汀磷酸盐单水合物的晶型A和它的制备方法。该专利所述的方法需要在异丙醇、水、85％磷酸水溶液、西他列汀游离碱中加入高度研磨的磷酸西他列汀单水合物晶种，从68℃开始，以4℃/小时的速度降温到21℃，大约需要12小时，然后再保持过夜。该方法需要加入额外的晶种，制备周期长，生产效率低，生产过程繁琐，不利于生产。

Teva公司申请的PCT专利WO2009120746中公开了新的制备西他列汀磷酸盐单水合物晶型A的方法。该方法为在25℃下将西他列汀游离碱I型在环己酮中浆化，滴加到25℃下的甲基叔丁基醚中的磷酸中，混合结晶，并在25℃下搅拌1周；通过真空过滤分离产物，得到无定形西他列汀磷酸盐，干燥制备得到西他列汀磷酸盐单水合物的晶型。此方法制备周期太长，生产效率极低。

发明内容：

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种操作简便、过程控制方便，更适合工业化生产的磷酸西他列汀单水合物晶型A的制备方法。

本发明提供的磷酸西他列汀单水合物晶型A的制备方法，特征在于：在反应器中加入西他列汀游离碱、磷酸、水和特定的有机溶剂，反应析晶得到磷酸西他列汀单水合物晶型A，所述的特定有机溶剂为选自任意C_2～4的羧酸酯或它们的混合物。

进一步，所述的特定有机溶剂为选自乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸正丙酯，乙酸异丁酯，乙酸正丁酯，丙酸甲酯，丙酸乙酯，丙酸异丙酯，丙酸正丙酯，丙酸异丁酯，丙酸正丁酯，丁酸甲酯，丁酸乙酯，丁酸异丙酯，丁酸正丙酯，丁酸异丁酯，丁酸正丁酯，或它们的混合物，优选为乙酸乙酯。

进一步，所述磷酸西他列汀单水合物晶型为X-射线粉末衍射图在光谱d间距7.42、5.48和3.96处有特征吸收谱带。

本发明所述方法的典型操作过程如下：将西他列汀游离碱和C2～4羧酸酯、水、磷酸加入反应器，加热搅拌溶解后降温析晶，过滤得到的固体进行真空干燥，得到磷酸西他列汀单水合物晶型A。

本发明的有益效果在于本发明所提供的制备磷酸西他列汀单水合物晶型A的制备方法，不需要加入晶种、也不需要分阶段多次降温，操作简便、工艺稳定，制备周期短、生产效率高，对该药物的商业化生产具有重要价值。

附图说明

图1实施例2制备的磷酸西他列汀单水合物晶型X-射线粉末衍射图(XPRD)