[发明专利]一种蛋白质、水分子和配体的对接方法

说明书

本发明涉及一种蛋白质、水分子和配体的对接方法，该方法包括以下步骤：步骤S1：建立多目标对接模型；步骤S2：通过基于自适应算子、不等长染色体和精英个体选择结合的遗传算法优化多目标对接模型，得到对接最优解；步骤S3：基于对接最优解，进行蛋白质、水分子和配体的对接。与现有技术相比，避免反复调试参数，从而降低计算的复杂度；可解决多体对接过程中水分子的个数不确定问题；能够避免种群陷入局部最优，进而提高算法的搜索性能。

技术领域

本发明涉及药物设计领域，尤其是涉及一种蛋白质、水分子和配体的对接方法。

背景技术

传统分子对接方法多是通过忽略水分子，或者将其作为受体的一部分仅考虑其静止状态这些方式对水分子进行隐式或显式地考虑。虽然这些策略能够不同程度地简化计算模型进而降低计算复杂度，然而均会对受体-配体的结合模式预测以及二者结合亲和力计算的精确性产生影响。而在蛋白质与配体对接过程中，综合考虑参与其相互作用的水分子的数量变化或动态运动等多个因素，进而能够逼近真实的结合过程。

考虑水分子参与蛋白质-配体对接的多体对接方法主要包括以下三类：

1)系统搜索方法。该方法从配体和蛋白质的起始构象出发，按照预定义的步长，对整个结合构象的构型空间进行系统遍历性采样，进而获得配体-蛋白质最佳的结合模式。典型的系统搜索方法如片段生长法、构象搜索法、构象库法。如，DOCK引入“锚优先”(AnchorFirst)构型搜索方法，通过形状匹配首先将锚最大的刚性片段对接到受体结合位点，柔性侧链则分层依次加上。然后对二面角的自由度进行分析并经过最小化，采用修剪算法过滤不合理的构象。最后采用单纯型优化算法对结合模式进行优化。在此基础上，DOCK在模拟配体与蛋白质相互作用时设置一个开关(on/off)，可以自由选择是否保留水分子。

2)随机搜索方法。该方法采用不同的随机算法对起始构象进行随机扰动从而生成新的构象，然后对新生成的构象进行能量优化进而得到其附近的局部极小点。与系统搜索方法相比，随机搜索方法不仅采样效率高，能够较快地找到全局最优的结合模式，并且构型空间的增长对随机搜索方法的优化效率制约性较小。典型的随机搜索方法如遗传算法、蒙特卡洛法、禁忌搜索。

GOLD在传统遗传算法中引入子种群(Sub-Population)策略，将初始种群划分为多个子种群。然后引入迁移岛(Migration Islands)策略，允许各个子种群之间的个体进行迁移，从而可以预测水分子介导蛋白质-配体之间的结合模式。特别地，可以选择是否考虑水分子参与对接以及是否绕着它的三个主轴旋转。若考虑水分子参与，则采用一个代表刚性熵损失的固定罚值来奖赏水分子的取代。AutoDock采用拉马克遗传算法进行构象搜索，其中遗传算法用于全局搜索，而局部优化只用于优化遗传选择操作产生的解，当且仅当映射函数逆转时，将局部优化结果的表现型转化为相应的基因型，并代替原来的基因型。此外，AutoDock将预测得到的水分子作为配体的一部分固定，通过计算蛋白质与配体之间的交互能，并采用含水的分子力场理论计算游离的水分子与配体结合时的熵和焓值，从而提高结合模式的预测精度及对接性能。Essex等采用蒙特卡洛模拟方法通过复型交换热力学积分来计算水分子的结合自由能。研究发现，保守水分子一般比游离水分子结合的更加紧密。此外，通过采用贝叶斯统计方法计算水分子被配体取代的概率，进而可以定量评价某一给定的水分子。

3)确定性搜索方法。该方法的求解过程为从同一始态出发，最终到达同一终态。其中，分子动力学模拟是一种典型的确定性搜索方法。它建立在经典力学的基础上，通过计算各种分子体系在不同外界(如温度、压力、电场等)条件影响下，分子呈现各种状态时的能量分布，由此推算分子在真实实验体系中出现的最大概率状态(最低能量状态)和可能出现的状态或过渡态(能量高于最低能量态时的状态)。