[发明专利]一种头孢地尼杂质G的制备方法

说明书

本发明涉及一种头孢地尼杂质G的制备方法，属于药物化学领域。本发明头孢地尼杂质G的制备方法包括以下步骤：(1)将化合物7‑ADCA与头孢地尼活性酯CAEM反应，生成中间体A；(2)中间体A经过脱保护生成头孢地尼杂质G。本发明头孢地尼杂质G的制备方法，反应条件温和，不涉及超低温反应，减少了工艺步骤，适用于实验室中试放大；制备得到的头孢地尼杂质G纯度达到95％以上，能满足质量研究需要，同时为头孢地尼国家质量标准提升提供了技术基础。

技术领域

本发明涉及一种头孢地尼杂质G的制备方法，属于药物化学领域。

背景技术

头孢地尼(Cefdinir)属第三代头孢，是日本藤泽药品工业株式会社开发的头孢类抗菌素，于1991年10月首次在日本上市，商品名为Cefzon，1997年12月在美国上市，1999年在韩国上市，2001年国产头孢地尼获准在中国上市，2009年4月上海安瀚特生物医药技术有限公司申请原料药进口，获得SFDA批准。头孢地尼对β-内酰胺酶稳定、抗菌谱广、抗菌作用强、临床疗效高、毒性低、过敏反应少、方便使用。与头孢克肟、头孢呋辛、头孢克洛和头孢丙烯等药物相比，头孢地尼对葡萄球菌的抗菌活性最强而且对金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等革兰氏阳性菌表现出良好的抗菌能力。其化学结构的特点是在7-氨基头孢霉烷酸骨架的7位侧链上引入了氨基噻唑基和羟亚胺基，在3位侧链上引入了乙烯基。头孢地尼在临床上，可用于急性支气管炎、中耳炎、咽喉炎、肺炎、淋菌性尿道炎、乳腺炎、手术后伤口继发感染、淋巴管炎和皮肤及软组织感染等的治疗。

头孢地尼杂质是在药品中没有任何药效作用的一类成分，且部分杂质有致癌和致畸性，这些杂质存在不良反应，严重影响用药安全，给用药者带来不可估量的风险。

国内对头孢地尼仿制药的制备工艺多样，造成其产生的杂质不一样，与原研药的工艺不同，其杂质含量、种类上也会有所差异，但国内对这些杂质产生机理、合成制备、分离纯化、药理都未能系统全面地进行研究，有些杂质存在多个互变异构体，受限于分离纯化技术难于得到单体杂质，得不到系统研究，造成仿制药质量明显差于原研药。因此，对杂质的研究尤为重要，合成分离出杂质单体对其结构、毒性、质量控制研究是必不可少的，对国内药品质量提高有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种头孢地尼杂质G的制备方法，该制备方法反应条件温和，不涉及超低温反应，减少了工艺步骤，适用于实验室中试放大。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种头孢地尼杂质G的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

(1)将化合物7-ADCA与头孢地尼活性酯CAEM反应，生成中间体A；

(2)中间体A经过脱保护生成头孢地尼杂质G。

本发明头孢地尼杂质G的化学结构式如下：

作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述制备方法包括以下步骤：

(1)分别称取化合物7-ADCA与头孢地尼活性酯CAEM，加入四氢呋喃和水，开启搅拌并控制反应温度，逐滴加入三乙胺，控制反应时间，反应结束后生成中间体A；

(2)将步骤(1)的反应液用饱和碳酸钠调pH至弱碱性，控制反应时间，反应结束后反应液经萃取、析晶干燥，即得头孢地尼杂质G。

作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，相对于每克化合物7-ADCA，头孢地尼活性新酯CAEM的用量为2g，四氢呋喃的用量为50～100mL，水的用量为25～50mL。

作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，相对于每克化合物7-ADCA，三乙胺的用量为1.0～1.3mol。