[发明专利]口服给药的固体剂型药物

说明书

治疗癌症或肿瘤或细胞增生性病症的口服给药的固体剂型药物，其含有如下结构式I或II的化合物，

技术领域

本发明涉及对专利申请PCT/US2016/021581，公开号WO2016145092A1，对应中国申请号2016800150788，公开号CN107530556A所公开的化合物的固体制剂研发，属于癌症治疗化合物的制剂研发领域。

背景技术

我公司开发的以过表达醛酮还原酶1C3(AKR1C3)为标靶的DNA烷化癌症治疗药物AST-3424(参见专利申请：DNA烷化剂，对应PCT申请号PCT/US2016/021581,公开号WO2016/145092，对应中国申请号2016800150788，公开号CN107530556A中公开化合物TH2870；(R)-及(S)-1-(3-(3-N,N-二甲基胺基羰基)苯氧基-4-硝苯基)-1-乙基-N,N’-双(伸乙基)胺基磷酸酯、组合物及其使用及制备方法，对应PCT申请号PCT/US2016/062114,公开号WO2017087428A1，对应中国申请号2016800446081，公开号CN108290911A中的S构型化合物编号TH3424，其RS构型经我公司后续衍生为固体并进行单晶解析后确定TH3424(AST-3424)的构型为S构型，对应的TH3423(AST-3423)的构型为R构型)，中文名为(S)-1-(3-(3-N,N-二甲氨基羰基)苯氧基-4-硝基苯基)-1-乙基-N,N'-双(亚乙基)氨基磷酸酯，也称为OBI-3424、TH-2870的S构型化合物)，CAS号为2097713-69-2，其结构如下：

已有行业权威文献(KathrynEvans,JianXinDuan,TaraPritchard,etal.OBI-3424,anovelAKR1C3-activatedprodrug,exhibitspotentefficacyagainstpreclinicalmodelsofT-ALL[J]，ClinicalCancerResearch,2019,DOI:10.1158/1078-0432.CCR-19-0551；RichardB.Lock,KathrynEvans,RaymondYung,TaraPritchard,BeverlyA.Teicher,JianXinDuan,YuelongGuo,StephenW.EricksonandMalcolmA.Smith，AbstractLB-B16:TheAKR1C3-ActivatedProdrugOBI-3424ExertsProfoundInVivoEfficacyAgainstPreclinicalModelsofT-CellAcuteLymphoblasticLeukemia(T-ALL)；aPediatricPreclinicalTestingConsortiumStudy[C]，AACR-NCI-EORTCInternationalConference:MolecularTargetsandCancerTherapeutics；October26-30,2017；Philadelphia,PA，DOI:10.1158/1535-7163.)证实该化合物为一种广谱的小分子抗癌前药,对多种实体肿瘤和血液肿瘤具有疗效。

为了进行后续的临床试验，需要制备合适的剂型进行人体给药：通常是口服或是注射给药。

由于该化合物不是固体，为油状物，虽然我公司已经在临床试验阶段开发出了注射剂，但在某些国家，比如美国、欧洲地区，当地的患者并不太愿意使用注射的给药方式，而且当地的医生和药师更乐意给患者开具口服的固体制剂：口服对于患者而言便于自我给药而不需要到医疗机构花费高昂的费用请医护人员提供注射或是静脉滴注给药，同时口服的风险较小，对于医生和药师而言，风险比较小。

因此有必要开发固体制剂。

发明内容

为了解决上述技术问题，公司研发人员通过实验意外发现AST-3424特定位置的H被D取代后的氘代化合物，具有更好的肝代谢稳定性，而其他药效学、药代特性与普通H原子的AST-3424化合物相当，即下列结构的化合物：