[发明专利]原儿茶醛在抑制CtBP1中的应用

说明书

本发明涉及原儿茶醛在制备CtBP1抑制剂中的应用，功能研究表明，PA可抑制乳腺癌细胞的增殖和迁移。此外，我们发现在乳腺癌细胞中，PA可提高CtBP1的靶基因P21和E‑cadherin的表达水平，同时能够降低P21和E‑cadherin启动子区域的CtBP1结合强度。然而，在我们采用CRISPR/Cas9构建的CtBP1基因敲除的乳腺癌细胞中，PA不能对P21和E‑cadherin的表达水平产生影响。另外，在CtBP1基因敲除的乳腺癌细胞中可观察到对PA诱导的增殖和迁移的抑制作用的抵抗。我们的研究结果表明，PA可直接与CtBP1结合，其抗癌活性的分子机制之一是靶向CtBP1，表明PA是一种潜在的CtBP1抑制剂。

技术领域

本发明涉及药物的新适应症技术领域，具体地说，是原儿茶醛在抑制CtBP1中的应用。

背景技术

羧基末端结合蛋白(C-terminal-binding proteins,CtBP)是进化上保守的转录辅抑制因子。有研究表明CtBP与肿瘤发生和进展相关，CtBP能促进上皮-间质转化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT)并作为凋亡拮抗剂，参与对多个肿瘤抑制基因的抑制。上皮型钙黏蛋白(E-cadherin)表达缺失是多种上皮性肿瘤EMT的特征性分子事件，CtBP介导的E-cadherin抑制显示其在促进肿瘤EMT中的重要作用，EMT是导致肿瘤细胞恶性特征的一个步骤：失去肿瘤的细胞黏附分子、获得迁移和侵蚀表型、凋亡抗性等。

脊椎动物的CtBP由CtBP1基因和CtBP2基因编码，表达产生CtBP1和CtBP2两种蛋白。C端结合蛋白1(C-terminal binding protein 1，CtBP1)作为一种转录辅阻遏物，可在多种癌症中过表达。CtBP1可通过抑制诸多肿瘤抑制因子，从而能够促进癌细胞增殖，迁移，侵袭和抗细胞凋亡。

原儿茶醛(Protocatechuic aldehyde，PA)，化学名为3,4-二羟基苯甲醛，源于活血化瘀药物(如丹参、四季青叶、鼠尾草)的水溶性提取物。由于原儿茶醛的抗氧化活性来自其邻二酚的母核，因此它具有多种生理活性，如扩张动脉、降低心肌耗氧量、抑制血小板聚集、抗脂质过氧化和清除自由基等作用。

近年来随着人们对原儿茶醛的研究报道越来越多，其新的药理作用被陆续发现。XuY等发现PA进行尾静脉推注能降低盲肠结扎和穿孔诱导发生败血症大鼠的致命性，其保护机制是通过HMGBl和NF-jB信号通路来阻断发炎部位。而Zou Z等首次证明PA具有抗HBV作用，不但能有效抑制离题细胞株HBV复制，而且能有效抑制在体DHBV的复制。Gao J等发现PA能通过调控DJ-1基因保护人神经母细胞瘤细胞。中国专利文献CN201910615961.6公开了原儿茶醛在制备细菌群体感应系统的抑制药物中的应用。中国专利文献CN 201610711489.2公开了原儿茶醛在治疗急性肾损伤药物中的应用。但关于PA对于CtBP1的作用机制，目前还未见报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服上述现有技术的缺陷和技术不足，提供一种原儿茶醛在制备CtBP1抑制剂中的应用。

本发明的又一目的，是提供一种原儿茶醛在抑制与CtBP1过表达相关的细胞增殖和迁移和/或治疗CtBP1过表达的疾病的药物中的新用途。

本发明的再一目的，是提供一种CtBP1抑制剂。

为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：

原儿茶醛在制备CtBP1抑制剂中的应用。

在得知本发明的原儿茶醛对CtBP1的抑制效果以后，本领域技术人员可采用多种常规方法来将其他含有原儿茶醛的原料加工成合成或半合成的原儿茶醛的可药用的盐和酯、选择性取代的类似物或者包含原儿茶醛的一种或多种化合物的组合，还包括原儿茶醛的衍生物。所述的加工包括但不限于：粉碎、水提取、有机溶剂提取等。更具体的，所述的加工例如包括步骤：称取、粉碎、煎煮等。