[发明专利]SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其中间体、制备方法和用途

说明书

本发明提供一种SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其中间体、制备方法和用途，该抑制剂的结构通式如下所示，该抑制剂对SET8赖氨酸甲基转移酶具有显著的抑制活性，同时具有显著地体外抗肿瘤活性，可以进一步开发成以SET8为靶标的靶向抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其中间体、制备方法和用途。

背景技术

表观遗传是基因表达的改变不依赖于基因序列的改变，而是依赖于DNA甲基化和组蛋白的化学修饰。遗传突变、表观遗传突变、生活方式和环境因素共同影响着人类的健康与疾病。编码表观遗传调控基因的突变在肿瘤发生发展过程中主要体现在组蛋白修饰改变，DNA启动子高甲基化、DNA广泛低甲基化和染色质结构异常四个方面。DNA异常甲基化很可能会造成抑癌基因转录的抑制、基因组不稳以及致癌基因的异常激活。肿瘤中组蛋白修饰酶的突变，包含组蛋白甲基化酶、去甲基化酶、乙酰化酶突变等，也会造成基因表达异常从而决定肿瘤细胞表型。这些表观遗传变化与肿瘤细胞的生长、免疫逃逸、转移、异质性和耐药性等直接相关，甚至导致肿瘤的发生。针对表观遗传突变的治疗策略成为了新的肿瘤治疗方向，多种表观遗传药物已经开始了临床试验。另外，这种治疗策略还在自身免疫、心血管疾病、神经以及发育和衰老等方面也有很大应用前景。

SET8赖氨酸甲基转移酶又称SETD8、PR-SET7、KMT5a，是现今发现唯一能够特异性单甲基化组蛋白H₄赖氨酸20位(histone H₄lysine20，H₄K₂₀)的赖氨酸甲基转移酶。SET8通过对组蛋白甲基化修饰，参与机体内基因转录调控、基因组稳定、细胞周期进程及胚胎发育等生物学过程。目前，国内外多个研究报道了关于SET8赖氨酸甲基转移酶调控肿瘤发生发展的作用机制。比如，研究表明SET8可以通过对非组蛋白Numb甲基化来调节细胞的凋亡和增殖。Li等发现SET8赖氨酸甲基转移酶是Wnt信号通路的传导介质，对于激活哺乳动物细胞和斑马鱼中的Wnt报告基因和靶基因至关重要。Chen等发现，研究热点miRNA是通过直接靶向SET8来调节细胞增殖和细胞周期。SET8不仅参与调控Wnt靶基因表达，影响Wnt3a介导的胚胎发育，还参与Twist调控上皮间质的转化，从而影响肿瘤的形成和发展。2016年Moreaux等首次证明SET8对于多发性骨髓瘤细胞存活的重要性，提出抑制SET8赖氨酸甲基转移酶是改善治疗多发性骨髓瘤的潜在策略。此外，还有研究指出SET8的表达是胃癌患者的独立预后标志物，SET8赖氨酸甲基转移酶的表达水平可以帮助患者确定患有不良疾病的风险。总之，SET8赖氨酸甲基转移酶在机体生命过程中扮演着重要的角色，参与调控体内细胞的细胞周期、细胞增殖及凋亡等过程，并与许多肿瘤的发生、生长、转移等密切相关。但是，靶向SET8赖氨酸甲基转移酶的化合物报道较少，因此，研究出一类新的靶向SET8赖氨酸甲基转移酶类化合物是目前研究的难点及热点。

发明内容

为了解决现有技术存在的技术问题，本发明提供了一种新颖结构的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂，该抑制剂对SET8赖氨酸甲基转移酶具有显著的抑制活性，同时具有显著地体外抗肿瘤活性，可以进一步开发成以SET8为靶标的靶向抗肿瘤药物。

本发明其中一个技术方案提供一种式Ⅰ所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂、其光学异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐，

其中，