[发明专利]SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其中间体、制备方法和用途

权利要求书

1.式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂、或其药学上可接受的盐，

其中，

R¹独立地选自C₁-C₃烷基；R²为取代苄基，所述取代苄基独立地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基的取代基取代；

R³为取代哌啶基，取代哌啶基被一个甲基取代。

2.如权利要求1所述的式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂、或其药学上可接受的盐，其中，R¹为甲基。

3.如权利要求1所述的式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂、或其药学上可接受的盐，其中，所述抑制剂选自式Ⅰ所示的化合物：

4.一种式C所示的制备式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂的中间体，

R¹独立地选自C₁-C₃烷基；R²为取代苄基，所述取代苄基独立地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基的取代基取代。

5.一种权利要求1所述的式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：

1)式A所示的羧酸或式D所示的酰氯与式B所示的硫代酰胺在催化剂存在下发生缩合反应生成式C所示的硫代酰亚胺中间体；

2)式C所示的硫代酰亚胺中间体与式E所示的肼或其盐在碱的催化下，环合生成式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂；

反应方程式如下：

6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的催化剂为吡啶和4-二甲氨基吡啶，其中式A所示的羧酸或式D所示的酰氯与式B所示的硫代酰胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1.05-1.2：1：0.1-0.2：0.1-0.3。

7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的碱为乙酸钠；式C所示的硫代酰亚胺中间体与式E所示的肼或其盐、碱的摩尔比为1：1.1-1.3：1.25-2.6。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的反应溶剂是体积比为1：0.8-2的乙酸和1，4-二氧六环的混合液。

9.药物组合物，包括权利要求1-3任一项所述的式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂、其药学上可接受的盐以及药学可接受的载体或赋形剂。

10.一种权利要求1-3任一项所述的式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂、其药学上可接受的盐在制备治疗与SET8赖氨酸甲基转移酶相关的肿瘤的药物中的应用。