[发明专利]一种阿托西班的制备方法

说明书

本发明提供了一种阿托西班的制备方法，方法中采用了特殊的保护氨基酸片段：Mpr(R)‑D‑Tyr(Et)，提高了规模化制备中产品的纯度和收率。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种阿托西班的制备方法。

背景技术

阿托西班(Atosiban)一种合成的肽类物质，可在受体水平对人催产素产生竞争性抑制作用。大鼠和豚鼠的动物试验结果显示本品与催产素受体结合后可降低子宫的收缩频率和张力，抑制子宫收缩。本品也与加压素受体结合抑制加压素的作用。

阿托西班具有以下的结构：

有关阿托西班的制备方法，目前国内现有技术的一般做法为Fmoc固相合成法，采用氨基树脂为开始的载体树脂，依次接入保护氨基酸，所得阿托西班碘氧化后裂解，获得阿托西班。但是，上述现有工艺在粗肽纯度方面以及总收率方面都存在不足。

此外，在本产品结构中有D-Tyr(Et)，由于Fmoc-D-Tyr(Et)在接肽过程中容易发生消旋反应，产生[Tyr(Et)²]-阿托西班杂质，该杂质与阿托西班自身的极性相近，通过纯化很难完全去掉，从而影响了产品质量。

发明内容

本发明提供一种阿托西班的制备方法，目的制备高纯度的阿托西班，为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

本发明提供了一种阿托西班的制备方法，包括：采用氨基树脂为起始树脂，固相合成阿托西班线性肽树脂，阿托西班线性肽树脂酸解后获得阿托西班线性肽，阿托西班线性肽采用醋酸溶液溶解，然后搅拌下滴加碘至完全环化，获得阿托西班粗品，阿托西班粗品纯化后获得纯品。

其中阿托西班多树脂的合成过程中除了使用其他常规的保护氨基酸，同时使用了以下特殊保护氨基酸片段Mpr(R)-D-Tyr(Et)。

阿托西班树脂为：

Mpr(R)-D-Tyr(Et)-Ile-Thr(tBu)-Asn(Trt)-Cys(Trt)-Pro-Orn(Boc)-Gly-氨基树脂

上述阿托西班的制备方法中，所述的氨基树脂，其氨基取代值为0.3～1.5mmol/g树脂，优选的取代值为0.5～1.0mmol/g树脂。

上述阿托西班的制备方法中，所述氨基树脂为Rink MBHA树脂、Rink Amide树脂或Rink Amide AM树脂中的一种，优选为Rink Amide MBHA树脂。

上述阿托西班的制备方法中，所述的Fmoc-保护氨基酸或保护氨基酸片段的用量为所投料树脂总摩尔数的1.2～6倍；优选为2.5～3.5倍。

作为本发明优选的方案，上述阿托西班树脂经酸解同时脱去树脂及侧链保护基，得到阿托西班素线性肽粗品。

进一步地，所述阿托西班树脂酸解时采用的酸解剂为三氟醋酸(TFA)、1，2-乙二硫醇(EDT)和水混合溶剂，混合溶剂的配比为：TFA的比列为80-95％(V/V)，EDT的比例为1～10％(V/V)，余量为水。优选的配比TFA为89-91％、EDT 4-6％、余量为水。最优的，配比为90％、EDT 5％、余量为水。

所述酸解剂用量为每克阿托西班树脂需要4～15ml酸解剂，优选的，每克阿托西班树脂需要9～11ml酸解剂。使用酸解剂裂解的时间为室温条件下1～5小时，优选的为2小时。

进一步的，阿托西班线性肽粗品用醋酸溶解，过滤后用氧化剂氧化环化，得到阿托西班粗品溶液。醋酸的体积百分比浓度为20～40％，优选为30％。氧化剂为碘、H₂O₂或DMSO，优选为碘。氧化剂采用滴定方式加入，到氧化终点时停止加入。