[发明专利]一种枸橼酸托法替布的制备方法

说明书

本发明涉及药物合成领域，具体公开了一种枸橼酸托法替布的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：S1.将化合物SM₁、化合物SM₂和碱性试剂溶于溶剂A中，反应得到化合物I；S2.取催化剂、溶剂B与所述化合物I混合，通入氢气，经催化氢化反应得到化合物II；S3.取活性酸酐、溶剂C与所述化合物II混合，经酰化反应得到化合物III；其中，所述活性酸酐中的R包括烷基或芳基；S4.取柠檬酸、溶剂D与所述化合物III混合，经成盐反应得到化合物T，即枸橼酸托法替布；本发明的制备方法起始原料易得，且没有使用复杂或有毒的化合物，合成工艺路线简短，各步反应操作简便，总收率及产能高，适合规模化工业生产。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体是一种枸橼酸托法替布的制备方法。

背景技术

托法替布(tofacitinib,商品名尚杰)，化学名称为3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈枸橼酸盐，化学式为：

托法替布是由美国辉瑞公司研发的一种新型Janus激酶(JAK)抑制剂，于2012年11被美国食品药品管理局(FDA)批准枸橼酸托法替尼(Xeljanz)上市，并于2017年3月被中国食品药品监督管理局批准上市，用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度或重度活动性类风湿性关节炎成年患者，也可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药联合使用。

原研企业辉瑞公司(Pfizer)在专利WO2001042246A1报道了如下所示的托法替尼的制备方法：

该方法以(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐为原料，与2,4-二氯-7H吡咯 [2,3-D]嘧啶经亲核取代，催化氢化脱苄基保护，再与氰基乙酸-N-羟基丁二酰亚胺酯发生酰胺化反应，最后成盐得到枸椽酸托法替尼。上述路线中，所用的氰基乙酸-N-羟基丁二酰亚胺酯稳定性较差，市售较少，因此成本较高。

随后，辉瑞公司在专利号WO2007012953A2(中国专利CN101233138A)中公布了其对原工艺改进的合成路线，具体的制备方法如下：

该方法采用4-氯-7对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶和手性哌啶胺的苯甲酰基酒石酸盐作为起始原料，经缩合、水解反应脱除对甲苯磺酰基保护基，然后经氢化反应以及与氰基乙酸乙酯的缩合反应制得托法替布。但是，该路线会产生对甲苯磺酸酯，其为已知的基因毒性杂质，在用氢氧化钠溶液水解脱除对甲苯磺酰基保护基时，存在着无法完全除去的风险。

同时，专利文献(CN201610181030.6)报道的合成路线如下所示：

该方法以(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺盐酸盐为起始原料，与苄基保护的 2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶耦合对接，然后经还原脱氯脱苄、对接、成盐反应得到产品托法替尼。该方法中脱氯和脱苄基过程反应时间较长，并且原料反应不彻底；同时该方法最后两步反应步骤繁琐，收率仅有67.3％。

因此，我们亟需一种能够提高反应收率、安全性以及缩短反应时间的枸橼酸托法替布的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种枸橼酸托法替布的制备方法，以达到在反应条件温和的情况下，提高反应收率和缩短反应时间的效果。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种枸橼酸托法替布的制备方法，合成路线为：

包括以下步骤：