[发明专利]对氟苯基取代含吡唑结构的螺[吲唑-吡唑啉]衍生物及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种对氟苯基取代含吡唑结构的螺[吲唑-吡唑啉]衍生物，其特征在于，所述对氟苯基取代含吡唑结构的螺[吲唑-吡唑啉]衍生物化学结构式如下：

其中：Ar＝4-FC₆H₄-。

2.一种如权利要求1所述的对氟苯基取代含吡唑结构的螺[吲唑-吡唑啉]衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)1-苯基-3-甲基-5-(1,2,4-三唑基)-4-吡唑甲醛的合成：将21mmol的1,2,4-三氮唑溶解于50mL的乙醇溶剂中，再将25mmol氢氧化钾加入，常温25℃下超声半小时，减压旋蒸乙醇后加入40mL DMSO，将15mmol 5-氯-1-苯基-3-甲基-4-甲酰基吡唑分批加入，50℃超声2h,TLC检测待原料反应完后，将混合物倒入200mL冰水中，析出淡黄色固体，抽滤；固体物质烘干后，乙醇-水重结晶得化合物1-苯基-3-甲基-5-(1,2,4-三唑基)-4-吡唑甲醛；

(2)1-苯基-3-甲基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛腙的合成：取22mmol的苯肼加入盛有10mL四氢呋喃的烧瓶中，沸水浴回流搅拌至溶解，然后缓慢滴加入20mL溶有20mmol1-苯基-3-甲基-5-(1,2,4-三唑基)-4-吡唑甲醛的无水乙醇溶液，继续沸水浴回流搅拌1h，滴加10滴浓盐酸，直至淡黄色沉淀出现；连续沸水浴回流搅拌5h，停止水浴，加人20mL蒸馏水搅拌，淡黄色沉淀颜色变深，抽滤得黄红色针状产物；用无水乙醚冲洗多次，真空干燥得产物1-苯基-3-甲基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛腙；

(3)1-苯基-3-甲基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-α-氯-4-吡唑甲醛腙的合成：50ml 1,2-二氯乙烷和30ml异丙醇中加入1-苯基-3-甲基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛腙，磁力搅拌使其完全溶解，然后冰盐浴至-12℃，分三次加入次氯酸叔丁酯，剧烈搅拌2h，在此期间，注意控制温度在-5℃以下，得到淡兰色透明液体；将产物转入圆底烧瓶，减压50℃温度下蒸干溶剂，得到淡黄色油状物；再加入少量石油醚，加热混溶，有大量黄色固体析出，减压抽滤，得到1-苯基-3-甲基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-α-氯-4-吡唑甲醛腙；

(4)5-(4-氟亚苄基)-1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮的合成：将10mmol1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮与10mmol4-氟苯甲醛溶于10mL乙醇中，加入2ml40％NaOH水溶液，80℃搅拌3小时，然后用布氏漏斗过滤分离，滤饼水洗后用乙醇重结晶纯化，过滤烘干得到产物5-(4-氟亚苄基)-1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮；

(5)在20mL乙醇中加入5-(4-氟亚苄基)-1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮和1-苯基-3-甲基-5-(1，2，4-三氮唑-1-基)-α-氯-4-吡唑甲醛腙，用恒压滴液漏斗滴加吡啶0.5mL和乙醇10mL的混合液至上述溶液中，滴毕后继续常温搅拌2小时，TLC跟踪反应，待反应完全后过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚,得到最终产物。

3.如权利要求2所述的对氟苯基取代含吡唑结构的螺[吲唑-吡唑啉]衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中1-苯基-3-甲基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛腙与次氯酸叔丁酯物质的量之比为5:8。

4.如权利要求2所述的对氟苯基取代含吡唑结构的螺[吲唑-吡唑啉]衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中1-苯基-3-甲基-5-(1,2，4-三氮唑-1-基)-α-氯-4-吡唑甲醛肟与5-(4-氟亚苄基)-1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮物质的量之比为3:2。

5.如权利要求2所述的对氟苯基取代含吡唑结构的螺[吲唑-吡唑啉]衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中洗脱剂中V_{(乙酸乙酯)}:V_(石油醚)＝1:8。

6.一种权利要求1所述的对氟苯基取代含吡唑结构的螺[吲唑-吡唑啉]衍生物在抗肿瘤药物方面的应用。