[发明专利]一种噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途，本发明所述的噻吩并吡啶类衍生物具有下式(I)所示的结构，其中基团R1、R2、R3、R4、X1、X2或X3以及m、n和w如上文所定义按权利要求书中定义，本发明还包括式(I)化合物的制备方法，其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，含它们的药物组合物及其作为药物的用途，特别是用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途，尤其涉及噻吩并吡啶衍生物在制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病药物中的用途。

背景技术

血栓疾病是由血栓引起的血管腔狭窄和闭塞并导致主要脏器发生缺血和梗塞而引发机能障碍的各种疾病。导致血栓形成的因素有血小板在损伤血管壁表面上的粘附和聚集、血流淤滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成和纤溶活性低下。临床上用于血栓治疗的药物可分为 3 类 ：抗血小板药、抗凝血药和溶栓药。抗血小板药物兼具治疗和预防的作用，是抗血栓药物中的主要品类。抗血小板药物是指能抑制血小板的黏附、聚集和释放功能，阻止血栓的形成，用于防治心脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的药物。目前将抗血小板药物分为三代 ：阿司匹林为第一代，噻氯吡啶为第二代 ( 噻吩吡啶类，以二磷酸腺苷受体为靶点的一类抗血小板药物，目前临床上应用最为广泛的抗血小板聚集、抗血栓药物/ 非噻吩吡啶类 )，如氯吡格雷 / 普拉格雷，而血小板膜糖蛋 IIb/IIIa 受体拮抗剂为第三代。作为第二代噻吩吡啶类衍生物，P2Y12-ADP 受体拮抗剂氯吡格雷（clopidogrel）比噻氯吡啶有较好的安全性，阿司匹林与氯吡格雷是目前抗血小板治疗的标准组合，成为抗血栓药物治疗的金标准。但两药合用导致出血发生率增加。

氯吡格雷和普拉格雷均为选择性较高的 P2Y12-ADP 受体拮抗剂。ADP 在血小板的激活中，通过血小板膜上的 3 个受体与血小板结合 ：P2X1 受体，P2Y1 受体和 P2Y12受体，发挥重要作用。P2Y12 受体属于 GPCR 家族的一员，ADP 与 P2Y12 受体结合后，Gi蛋白的两个亚单位（αGi，βγ）暴露，αGi 亚单位通过抑制腺苷酸环化酶，使 cAMP 降低， 导致血小板糖蛋白 IIb/IIIa 复合物活化，βγ 亚单位可激活磷脂酰肌醇 3 激酶通过一 系列细胞内信号传递，导致血小板聚集。P2Y12-ADP受体拮抗剂通过竞争性或非竞争性地与P2Y12 受体结合，减少 ADP 的结合位点，减少血小板聚集，起到抗血栓的作用。

氯吡格雷的另一不足为日益受到关注的氯吡格雷抵抗。在临床上，氯比格雷抵抗(Clopidogrel resistance) 是一种非常普遍的现象，这种现象的发生率为 4％ -30％，在白人中发生率较低，非洲黑人中其次，而在亚洲人中，氯比格雷抵抗的发生率最高，有可能高达 55％。发生氯比格雷抵抗后，带来的后果非常严重，心血管事件和死亡率大幅度上升。治疗过程中氯吡格雷抵抗的患者更易于发生急性和亚急性支架内血栓，血栓事件发生者的死亡率高达 15％ -45％，再次心肌梗死率高达 60％ -70％。

发 生 氯 吡 格 雷 抵 抗 的 机 制 很 复 杂，其 中 比 较 为 大 家 认 可的 机 理 为 CytochromeP450酶的活性。研究表明，口服氯吡格雷后首先由肠胃道吸收进入血液。在血液 中，85％的氯吡格雷直接由酯酶代谢成为无活性的代谢产物而排出体外，其中只有 15％的 氯吡格雷由 CytochromeP450 酶所代谢，参与这一代谢的酶包括CYP3A4，CYP3A5，CYP2C9， CYP1A2，CYP2B6 和 CYP2C19，形成硫内酯，然后再由 CYP3A4 酶代谢为具有抗凝血活性的代谢产物，而发挥抗凝血药效。越来越多的研究表明，发生氯吡格雷抵抗的患者个体肝脏内 CYP450 酶系的功能较弱或缺失，从而造成氯吡格雷进入体内后无法代谢为硫内酯，再进一步代谢为活性代谢产物而发挥药效。