[发明专利]使用酪蛋白激酶I抑制剂以消耗干细胞的用途

说明书

本发明公开一种治疗受试者的癌症的方法。所述方法包含对所述受试者施用一治疗有效量的一酪蛋白激酶Iα(CKIalpha)抑制剂，其中所述癌症与一腺瘤性结肠息肉病(APC)突变非相关联。同时也公开了CKI抑制剂的其他用途。

本申请为申请号201580018179.6(PCT申请号为PCT/IL2015/050118)、申请日2015年02月03日、发明名称“使用酪蛋白激酶I抑制剂以消耗干细胞的用途”的分案申请。

技术领域及背景技術

本发明，在其一些实施例中，涉及一种减少干细胞的方法，所述干细胞包含造血的干细胞以及癌症干细胞。

Wnt途径在整个进化过程中是高度被保持的，从蠕虫到人类，在胚胎发育和疾病中均扮演了关键角色。Wnt信号是由一组激酶及磷酸酶进行严格调节，作用于级联的不同组件且在一有机体生命期中引领各种细胞的命运。

正规的Wnt途径的主要目标是细胞质β-连环蛋白，其作为基因增殖、分化、迁移以及生存的一转录共活化剂。所述信号转导取决于所述Wnt配体的存在或缺乏。在静息组织中，在Wnt配体的缺乏中，β-连环蛋白经常通过一多蛋白络合物被磷酸化以及降级，且因此在细胞中被维持在低阶。在分裂细胞中，在成人自我更新组织及胚胎各处中，隐藏的Wnt蛋白质结合于卷曲受体家族的成员以及细胞膜上的协同受体LRP5/6。Wnt键结激活了蓬乱蛋白(Dishevelled，Dv1)，导致β-连环蛋白降解络合物的分解以及在所述细胞质中的β-连环蛋白的稳定。这可使β-连环蛋白易位进入细胞核，且通过Tcf/Lef依赖的转录激活它的目标基因(如c-Myc、cyclin D1)。所述正规的Wnt信号的失调导致各种癌症，其中包括大肠癌(CRC)、肝细胞癌(HCC)以及黑色素瘤。在这些癌症中，一或多个Wnt组成构件时常突变，造成核的β-连环蛋白的异常积累。此解释了在细胞中严格调节β-连环蛋白水平的需求。

β-连环蛋白被磷酸化及降级的机制就在最近已经被展示出来，其强调了在所述Wnt信号途径中明显的角色扮演者。所述β-连环蛋白降解络合物包含腺瘤性结肠息肉病(APC)肿瘤抑制因子、Axin1或Axin2(被认为扮演一支架功能)以及包含两个丝氨酸/苏氨酸(Serine/Threonine)激酶：酪蛋白激酶I(CKI)以及糖原合成酶激酶-3(Glycogen synthasekinase-3，GSK3)，其在四个N端的Ser/Thr残片上将β-连环蛋白磷酸化。此结果标识了β-连环蛋白通过SCF^β-TrCP E3泛素连接酶的泛素化，以及随后的蛋白酶体降解。最近已经展示了第一个磷酸化事件是由CKI介导，其磷酸化β-连环蛋白的Ser45。此创造了一个给GSK3的引发位址，随后磷酸化Thr41、Ser37以及Ser33。最后的两个残片，当进行磷酸化时，作为给E3连接酶βTrCP的一个停靠位址，其标识β-连环蛋白以进行降解。

CKI的参与被证实驱动级联造成β-连环蛋白负调节所必须且为充足的。此与果蝇Wnt信号组件的同源物的研究一致，且因此指派CKI作为一Wnt信号拮抗剂。换言之，在涉及CKI作为一Wnt信号效应因子的非洲爪蟾和线虫发育研究中显示了，CKI提升了二级体轴和胚胎极性(Wnt效应)。支持它的是观察CKI磷酸化及激活Dvl，另一个Wnt效应因子，从而增加β-连环蛋白的水平。

美国专利申请案第20050171005号教导调变β-连环蛋白磷酸化的方法。

美国专利申请案第20090005335号教导了通过提供正调节B-连环蛋白的组合物治疗具有APC基因突变的癌症细胞。

美国专利申请案第20110076683号教导了Wnt抑制剂用于治疗白血病。

其余先前技术包括美国专利申请案第20080146555号、国际专利申请案WO2014023271以及美国专利申请案第20100179154号。

发明内容