[发明专利]一种小分子化合物C29

说明书

本发明公开了小分子化合物C₂₉H₂₂N₂O₈在制备治疗大肠杆菌性脑膜炎药物中的用途，该化合物或其异构体、溶剂合物或前体，或它们的药学上可接受的盐，通过靶向竞争性结合细菌性脑膜炎毒力因子IbeA蛋白中与脑血管内皮上受体蛋白Caspr1的互作热点氨基酸残基，从而阻断二者结合，达到阻大肠杆菌穿过血脑屏障或阻断脑膜炎大肠杆菌侵袭神经元的目的。本发明从干预细菌‑宿主的配体（IbeA）‑受体（Caspr1）相互作用，封闭病原菌角度出发，采用靶向治疗新手段，将为新生儿细菌性脑膜炎的预防和治疗提供新的靶向药物。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，体涉阻断新生儿脑膜炎致病毒力因子IbeA穿过血脑屏障和侵袭神经元的新药物靶点，作为制备新生儿脑膜炎新药物中的用途。

新生儿细菌性脑膜炎是儿科严重感染性疾病之一，临床上尽管有针对细菌的抗生素和相关的支持疗法，但由于细菌的耐药性和大部分抗生素难以穿过血液与脑组织之间的屏障结构等原因，仍有5％-40％的患儿死亡。大肠杆菌(E.coli)K1株是引起新生儿细菌性脑膜炎最常见的革兰氏阴性致病菌。引起大肠杆菌性脑膜炎的首要条件是血行播散的E.coli必须穿过主要由脑微血管内皮细胞(BMECs)组成的血脑屏障，其中关键的环节是E.coli黏附并侵袭进入BMECs。申请人所在实验室新近在体内鉴定出神经元接触伴侣蛋白1(Contactin-associated protein 1,Caspr1)为大肠杆菌毒力因子IbeA在BMECs上的受体，IbeA通过229-343氨基酸片段结合于Caspr1胞外段203-355aa组成的Laminin蛋白家族结构域实现细菌穿透血脑屏障。基础以上研究结果，我们首选通过计算机辅助同源建模的方法构建了Caspr1(203-355aa)及IbeA(229-343aa)的三维空间结构及互作位点，并确定二者可稳定结合。发现在IbeA(229-343aa)中存在一个稳定的小分子结合口袋，这一结果表明，IbeA(229-343aa)区域可能在调解细菌入侵方面发挥关键作用。

鉴于Caspr1及IbeA蛋白纯化无法满足结构解析的技术要求，申请人所在课题组通过计算机辅助同源建模的方法构建了Caspr1(203-355aa)及IbeA(229-343aa)的三维空间结构，并预测了二者之间的结合模式及互作位点，通过MM/GBSA及RMSD确定了二者的稳定结合。基于预测模型，发明人发现IbeA(229-343aa)恰好是一个稳定性较高的小分子结合口袋，这一证据表明，IbeA(229-343aa)区域可能在调解细菌入侵方面发挥关键作用。

CN108611411A公开了Caspr1膜蛋白作为制备新生儿脑膜炎药物中的用途，该专利申请虽然公开了Caspr1膜蛋白或IbeA-Caspr1相互作用的结构域作为阻断脑膜炎大肠杆菌穿过血脑屏障和侵袭神经元的新药物靶点和作为制备新生儿脑膜炎新药物中的用途，且公开了以Caspr1 203-355肽段为基础制备阻断脑膜炎大肠杆菌穿过血脑屏障的寡肽药物，但是该技术方案针对大鼠进行了Caspr1基因的敲除从而显著降低了E.coli K1引起的新生小鼠脑膜炎的发病率，这在实际临床和药物的制备中是不切实际的，对患者的基因的敲除会导致后续难以验证的大量问题。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供小分子化合物C₂₉H₂₂N₂O₈在制备治疗大肠杆菌性脑膜炎药物中的用途。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

小分子化合物C₂₉H₂₂N₂O₈在制备治疗大肠杆菌性脑膜炎药物中的用途；

所述小分子化合物C₂₉H₂₂N₂O₈的结构式如式Ⅰ所示：