[发明专利]1型大麻素受体拮抗剂在制备治疗心肌细胞焦亡药剂中的应用

说明书

本发明属于生物医药领域，涉及1型大麻素受体(CB1R)拮抗剂的新用途，具体涉及心肌细胞焦亡新型调控因子CB1R的鉴定及CB1R选择性拮抗剂在制备治疗抗精神药物心肌细胞毒性药剂中的应用。本发明还提供了相应的试剂盒。本发明经实验证实，奥氮平促使心肌细胞炎性浸润及纤维化重构，奥氮平具有促进NLRP3炎性小体形成，激活心肌细胞焦亡通路而引起心肌毒性的效应，而CB1R是心肌细胞焦亡的重要调控因子，CB1R选择性拮抗剂可用于治疗奥氮平心肌毒性。本发明为心肌细胞毒性治疗药物的开发开辟了新的线索。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及焦亡调控因子的鉴定及其药物新用途。具体涉及1型大麻素受体(CB1R)拮抗剂在制备治疗心肌细胞焦亡药剂中的应用，尤其涉及1型大麻素受体(CB1R)调控焦亡的鉴定方法及1型大麻素受体拮抗剂在抗精神药物心肌毒性中的治疗应用。

背景技术

现有技术公开了在治疗精神分裂症，双相情感障碍和重度抑郁症等精神疾病的过程中，非典型抗精神病药，包括奥氮平，氯氮平和喹硫平，是其中治疗效果被公认的一类重要药物。然而，随着抗精神病药物的不断应用与普及，随之而来的毒副作用也引起了各界的广泛关注。越来愈多的报道表明长期服用抗精神病药物是诱发心源性猝死的常见因素。新英格兰医学杂志的统计学研究表明，长期使用精神药物，尤其是长期服用抗精神病药相较于不用药人群，其心源性猝死的概率约升高2倍。在美国，精神分裂症患者平均寿命为61岁，比普通人平均寿命(76岁)减少了20％，其原因与长期使用抗精神病药引起的心肌功能损害密切相关。

目前主要有两代抗精神病药，其中第一代药物在各年龄段内(15-44岁、45-64岁和65-84岁)诱发心源性猝死的风险分别为万分之二、十九和二十七。第一代精神药物主要通过阻滞心肌延迟整流钾通道快速激活成分(IKr)而诱发QT间隙延长甚至扭转性室性心动过速(torsade de pointes)等恶性心律失常。第二代抗精神病药如喹硫平、利培酮、奥氮平等共同被FDA批准作为精神分裂和双向障碍的治疗用药，是国内外治疗精神症状的一线用药。相较于第一代抗精神病药而言，第二代抗精神病药诱发致命性心律失常的概率显著下降；在治疗严重抑郁症(major depressive disorder，MDD)和广泛性焦虑症(generalizedanxiety disorder，GAD)中也因具有潜在用途而受到广泛关注。然而随着该类药物的长期使用，其对心肌的损害效应也逐渐凸现。部分案例报道显示在使用奥氮平过程中患者会出现较严重的心肌疾病，如心肌炎或心肌病，部分病人甚至出现严重致死现象。

研究认为，抗精神病药致心肌损害的方式可能有：(1)药物对心肌细胞的直接毒性作用，导致心肌细胞变性、坏死，从而引发炎症因子释放、炎症细胞浸润以及纤维炎性修复；(2)药物引起心脏超敏性反应。前者表现为淋巴细胞浸润为主的急性毒性心肌炎；后者表现为心肌间质嗜酸性粒细胞显著浸润。在任一种方式中，药物诱导的心肌细胞损伤是后续炎症反应、纤维修复的先决条件。损伤的心肌细胞通过释放和召集炎症因子，触发免疫调节和修复，达到心肌重构的效应。这与大量研究指出的抗精神病药使用后机体炎症因子水平显著升高是吻合的。同时这也提示，抗精神病药导致的心肌毒性可能由一种与炎性因子密切相关的细胞通路介导。

至今，精神药物物导致心肌损害的研究绝大多数侧重于案例报道或回顾性分析，深入其机制的研究很少。基于此类药物目前在临床治疗中的不可替代性，阐明其内在的损害机制，以减少其毒副作用，从而提升疗效具有重要意义。基于此迫切需求，本研究团队前期构建了抗精神病药奥氮平连续处理小鼠21天以诱导心肌毒性的模型，并收集其与对照组基因进行信号通路分析，结果显示细胞焦亡相关信号通路在抗精神病药处理的小鼠模型中显著富集。