[发明专利]一种髓细胞触发受体2的激活用药及其应用

说明书

本发明公开了磷酸化芬戈莫德在制备髓细胞触发受体2的激活用药中的应用，应用于调节细胞吞噬。本发明首次披露了磷酸化芬戈莫德是TREM2的激动剂，并揭示了磷酸化芬戈莫德通过激活TREM2增强小胶质细胞的吞噬功能，阐明了磷酸化芬戈莫德调节小胶质细胞吞噬功能的新机制。

技术领域

本发明涉及药物研发技术领域，特别是涉及一种髓细胞触发受体2的激活用药及其应用。

背景技术

小胶质细胞是中枢神经系统中固有的免疫效应细胞。在神经系统的正常发育中，小胶质细胞发挥对凋亡神经元的迅速清除，对神经元突触的修剪，分泌细胞因子等调节神经元的存活等功能；在病理情况下，小胶质细胞是最早发生反应的免疫细胞之一。如缺血性脑卒中等脑损伤时，伴随着大量神经元死亡，死亡的神经元释放诸多危险分子如核酸，蛋白质，脂质，进而导致炎症反应，这些具有神经毒性的细胞碎片若得不到有效的清除，会减弱损伤后神经元的可塑性，引发二次炎症、加剧损伤。因此，调节小胶质细胞的吞噬功能，是减轻神经损伤的重要途径之一。

髓细胞触发受体2(Triggering receptor expressed on myeliod cells，TREM2)是I型单跨膜蛋白，是免疫球蛋白受体家族的一员。TREM2高表达于巨噬细胞，树突细胞，破骨细胞以及小胶质细胞。在中枢神经系统内，TREM2特异地表达于小胶质细胞。由于缺乏胞内段，TREM2须通过其共受体12kDa的DNAX活化蛋白(DAP12)实现信号的传导，最终发挥调节吞噬、促进细胞生长、抑制凋亡、调节炎症等功能。迄今，虽然已发现诸多物质能与TREM2结合引发下游信号，如磷脂类，核酸，蛋白聚糖，热休克蛋白60和载脂蛋白等，但激活TREM2的药物仍未发现。

磷酸化芬戈莫德(FTY720-Phosphate,FTY720-P)是芬戈莫德(FTY720)于体内在鞘氨醇激酶2(SphK2)的催化下形成的活性形式，是鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)的结构类似物，能激活S1PR1/3/4/5，参与其介导的诸多生理功能，如细胞存活，凋亡，增殖等过程。发明人新发现FTY720具有增强小胶质细胞吞噬的功能，但是否通过激活小胶质细胞的吞噬相关受体，如髓细胞触发受体2(TREM2)介导促吞噬功能尚未见报道。

发明内容

本发明的目的是提供磷酸化芬戈莫德在制备髓细胞触发受体2的激活用药中的应用，以解决上述现有技术存在的问题，通过明确磷酸化芬戈莫德与髓细胞触发受体2间的关系，确定磷酸化芬戈莫德是髓细胞触发受体2的激活剂。

为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

本发明提供磷酸化芬戈莫德在制备髓细胞触发受体2的激活用药中的应用，应用于调节细胞吞噬。所述磷酸化芬戈莫德(FTY720-P)的结构式如式Ⅰ所示，

优选的是，应用于增强小胶质细胞的吞噬功能。

优选的是，所述磷酸化芬戈莫德通过激活髓细胞触发受体2增强小胶质细胞的吞噬功能。

优选的是，应用于调节炎症。具体的：磷酸化芬戈莫德通过激活S1PR1/3/4/5，调节炎症。

本发明公开了以下技术效果：