[发明专利]IRE1α抑制剂在制备克服肿瘤细胞耐药性的产品中的应用

说明书

本发明属于肿瘤细胞耐药性治疗的技术领域，涉及IRE1α抑制剂在制备克服肿瘤细胞耐药性的产品中的应用。本发明所述IRE1α抑制剂为核酸酶活性抑制剂4μ8C，所述4μ8C与5‑氟尿嘧啶、卡培他滨或奥沙利铂中的一种或两种以上联合用于制备所述产品。4μ8C降低耐药肿瘤细胞中耐药基因MDR1表达，与抗癌药物联用可以克服肿瘤耐药，从而大大提高疗效。动物实验表明，可以有效提高5‑氟尿嘧啶对耐药肠癌细胞的成瘤性和肿瘤生长的抑制作用。

技术领域

本发明属于肿瘤细胞耐药性治疗的技术领域，涉及IRE1α抑制剂在制备克服肿瘤细胞耐药性的产品中的应用。

背景技术

化疗是目前临床上治疗恶性肿瘤的最重要手段之一，然而由于肿瘤细胞常常会对化疗药物产生耐药而使患者对化疗药物不再敏感，最终导致化疗失败甚至疾病复发。肿瘤耐药是目前临床化疗失败的主要原因。据估计，90％以上肿瘤患者死于不同程度的耐药。肿瘤细胞耐药的方式较多，其中以多药耐药(mutidrug resistance,MDR)比较常见，是导致肿瘤化疗失败的主要原因。MDR是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药产生耐药性后，对结构与作用机制不同的其它抗肿瘤药也产生耐药性。其中，多药耐药基因MDR1在这一过程中发挥重要作用。

内质网是真核细胞中蛋白质折叠加工与分泌的细胞器。当细胞内出现未折叠和错误折叠的蛋白质时，细胞会对其应答，包括增强蛋白质折叠能力、停滞大多数蛋白质翻译和加速蛋白质降解等，这些反应被称为未折叠蛋白质应答(unfolded protein response,UPR)。当内质网不能承担蛋白折叠加工高负荷时，引发内质网应激(ER Stress)。ER stress激活UPR。IRE1α(Inositol-requiring enzyme 1α，肌醇需求激酶1α)介导的信号通路，是UPR通路中最保守的一支。IRE1α具有核酸内切酶的活性。当细胞发生内质网应激时，IRE1α激活并特异性剪切XBP1(X-box binding protein 1)mRNA，剪切后mRNA的翻译产物为具有转录活性的XBP1s(X-box binding protein 1spliced)。XBP1s可激活多种基因的转录表达进而增强内质网的蛋白折叠能力，保持细胞的稳态。

内质网应激普遍存在于肿瘤细胞中。内质网应激状态下，UPR的激活可以使肿瘤细胞保持稳态，应对胞内胞外的各种环境，有益于肿瘤细胞的生长、生存和转移，在肿瘤生长和应对不利环境过程中发挥重要作用。近期的研究表明，内质网应激和UPR具有促进肿瘤细胞抗药的作用。

发明内容

本发明的目的在于寻找一种靶向UPR通路的肿瘤治疗新途径，提出了IRE1α抑制剂在制备克服肿瘤细胞耐药性的产品中的应用。IRE1α抑制剂4μ8C降低耐药肿瘤细胞中耐药基因MDR1表达，与抗癌药物联用可以克服肿瘤耐药，从而大大提高疗效。

本发明是采用以下的技术方案实现的：

本发明提供了一种IRE1α抑制剂在制备克服肿瘤细胞耐药性的产品中的应用，所述IRE1α抑制剂为核酸酶活性抑制剂4μ8C，所述4μ8C与5-氟尿嘧啶、卡培他滨或奥沙利铂中的一种或两种以上联合用于制备所述产品。

具体的，所述产品中4μ8C用于抑制耐药性肿瘤细胞中的耐药蛋白MDR1表达。

其中，所述产品中4μ8C克服肿瘤细胞对5-氟尿嘧啶、卡培他滨或奥沙利铂产生的耐药性。

优选地，所述肿瘤细胞包括肠癌细胞。

更优选地，所述肠癌细胞为HCT116细胞和RKO细胞。

具体的，所述混合物中，所述4μ8C的浓度范围为5-20μM，5-氟尿嘧啶的浓度范围为20μM，和/或卡培他滨的浓度范围为10μM，和/或奥沙利铂的浓度范围为10μM。