[发明专利]一种母核为吡唑并[3;4-d]嘧啶类化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种母核为吡唑并[3,4‑d]嘧啶类化合物及其制备方法。本发明涉及一类通式(I)所示的含吡唑并[3,4‑d]嘧啶类衍生物、其制备方法以及含有该类衍生物的药物组合物及其作为Nrf2‑ARE信号通路激动剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。此类激活剂通过激活Nrf2‑ARE减轻炎性损伤，进而改善炎症微环境，从而发挥抗炎活性。研究表明，Nrf2激活剂可以用于抑制体内的炎症反应，因此，本发明化合物可用于制备成抗炎药物用于炎症相关疾病的治疗，包括炎性肠病、慢性阻塞性肺部疾病、帕金森、类风湿性关节炎、阿尔茨海默症、糖尿病、慢性肾脏疾病、动脉粥样硬化等。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种母核为吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法。

背景技术

现有技术中，Keap1-Nrf2-ARE信号通路是一个完整的氧化还原信号感应体系可以调节体内1％-10％基因。在正常状态下，Keap1靶向Nrf2并促进其泛素化蛋白酶体降解过程。当细胞暴露在亲电或氧化应激环境中时，Nrf2能够摆脱Keap1介导的降解过程并转运入核，随后激活ARE下游一系列抗氧化蛋白和细胞保护蛋白如血红素氧合酶-1(HO-1)、NAD(P)H醌氧化还原酶(NQO1)、谷胱甘肽S-转移酶(GST)的表达。这些蛋白在外源物质解毒、氧化还原平衡及细胞存活方面发挥至关重要的作用。越来越多的研究证实Nrf2可以激活胞内抗氧化系统并抑制促炎信号通路以抵御氧化应激，这个过程也被称为细胞保护的第一道防线；众多研究表明，Nrf2激活剂可以用于抑制疾病的炎症反应，因此，本发明化合物可用于制备成抗炎药物用于炎症相关疾病的治疗，包括炎性肠病、慢性阻塞性肺部疾病、帕金森、类风湿性关节炎、阿尔茨海默症、糖尿病、慢性肾脏疾病、动脉粥样硬化等。

其中，Nrf2激活剂可根据其作用机制分为两类。第一类是亲电间接Nrf2激活剂，其与Keap1结构域中半胱氨酸的硫醇共价结合，导致Keap1构象变化，使Keap1-Nrf2复合物分解从而增加Nrf2。第二类是非亲电直接Nrf2激活剂，其直接结合Keap1的Nrf2结合域破坏Keap1-Nrf2复合体。

目前已发现的各种小分子ARE诱导剂，包括异硫氰酸酯类、有机硫化合物、富马酸二甲酯(DMF)、氰基酮三萜类、硝基脂肪酸、羟胺类等等，在疾病治疗方面有较大的应用前景。例如FDA批准富马酸二甲酯(DMF，商标名称Tecfinera)即Nrf2激活剂通过调节炎症反应有效治疗多发性硬化症(MS)，DMF也在牛皮癣治疗方面通过临床实验并上市。

近年来关于Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用抑制剂及Nrf2间接激活剂的开发取得了一定的进展。Nrf2广泛的生物活性使其具有多靶点的细胞保护作用，包括维持氧化还原信号，增强外源生物转化，控制和消除炎症，抑制糖异生和肝脂肪生成等，发现结构新型Nrf2激动剂特异性针对疾病的治疗具有重要的意义。

发明内容

针对现有问题的不足，本发明的目的是提供一种母核为吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法；本发明涉及以吡唑并[3,4-d]嘧啶为母核的一类新型Nrf2激活剂的发现，此类化合物在激活Nrf2治疗炎症和氧化应激引起的相关疾病中的应用；本发明还包括此类激活剂的制备过程和新型激活剂的药效团组成以及在抗炎领域的应用。

本发明基于计算机辅助药物设计，前期研究中设计并合成了一系列吡唑并[3,4-d]嘧啶为母核的衍生物，通过进一步药理活性筛选，发现吡唑并[3,4-d]嘧啶为母核的衍生物具有很好的激活Nrf2的活性。

本发明的技术方案是：一种母核为吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物，结构如式Ⅰ所示：