[发明专利]恶唑酮类化合物及其应用、FAAH的正电子药物

说明书

本发明涉及一种恶唑酮类化合物及其应用、FAAH的正电子药物。该恶唑酮类化合物的结构为上述恶唑酮类化合物作为前体制备的FAAH的正电子药物的过脑量较高，对FAAH的亲和力强、特异性好，对与FAAH相关神经系统疾病的早期诊断、加速开发FAAH抑制剂等有重要意义。

技术领域

本发明涉及正电子计算机断层显像技术领域，特别是涉及一种恶唑酮类化合物及其应用、FAAH的正电子药物。

背景技术

人体的内源性大麻系统(endocannabinoid,eCB)主要是由内源性神经递质N-花生四烯酸乙醇胺(AEA)、2-花生四烯酸甘油(2-AG)、受体CB1和CB2构成；AEA与2-AG在体内是按需合成的，其中AEA主要通过脂肪酸酰胺水解酶(Fatty acid amide hydrolase，简称FAAH)被降解，维持机体正常功能。因此，FAAH作为中枢神经系统疾病发生发展的一个重要生物靶标发挥着重要作用：使用FAAH的抑制剂能拮抗海人酸诱导的海马神经元兴奋毒性，减少大鼠的癫痫活动(Neurotherapeutics,2012,9(4):801-813)。同时，FAAH的抑制剂可增加通过增加AEA水平达到拮抗戊四唑诱导的肌阵挛性癫痫和脑电图活动的效果(Neurochem Res,2012,37(2):279-287)，提示FAAH可能作为预防和治疗癫痫的潜在靶点；对阿尔茨海默症患者大脑的海马和内嗅皮层切片进行免疫组化分析，发现FAAH在神经斑相关的星形胶质细胞和小胶质细胞中选择性表达致大量存在，并且在斑块及周边区域的水解活力明显上调(JNeurosci.2003,23(35):11136-11141.)；在亨廷顿病患者的中枢神经系统中，FAAH的活性较正常人呈一定程度的下降(Neurobiol Dis.2007,27(1):108-116)。因此，利用FAAH靶向型分子示踪剂，探知活体生理和病理状态下体内FAAH的生物学信息，对早期诊断相关神经系统疾病、加速开发FAAH抑制剂等有至关重要的作用。

目前报导的FAAH PET(positron emission tomography，正电子计算机断层显像)正电子药物从作用机制上可分为不可逆型(Irreversible)与可逆型(Reversible)两大类。不可逆型正电子药物基于FAAH的作用机理，催化三联体中丝氨酸的羟基可以直接与不可逆型分子通过亲核取代反应形成共价结合。该类正电子药物设计较为容易，配体与FAAH的结合力强，因此该类型正电子药物已有诸多报导，例如括[¹¹C]CURB、[¹⁸F]DOPP,[¹¹C]MFTC、[¹¹C]URB597、[¹¹C]PF-04457845、[¹⁸F]PF-9811等。但不可逆型正电子药物存在：1)与靶点结合后，动力学曲线呈平衡状态，只能评估靶点的活性(activity)，不能评估靶点的整体分布(mapping)及可用性(availability)；2)对于不可逆的FAAH抑制剂开发，例如BIA 10-2474，由于不可逆造成的脱靶效应导致临床研究出现死亡结果(参考：J Nat Sc Biol Med,2018,9(2):106-110)，导致多家大型制药公司纷纷叫停正在基于此靶点的药物开发，带来严重经济损失。因此，开发可逆型正电子药物，不论从靶点显像还是新药转化角度，都有重要意义。