[发明专利]他汀类药物、药物组合物、用途

说明书

本发明公开了一种他汀类药物、药物组合物、用途。本发明公开了他汀类药物在制备EGFR及下游信号通路抑制剂中和制备逆转或延缓NSCLC一代EGFR‑TKIs耐药的药物中的应用。本发明还公开了含有他汀类药物的药物组合物对治疗肿瘤尤其是非小细胞肺癌具有协同增效作用。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地，涉及他汀类药物、药物组合物、用途。

背景技术

肺癌是原发性支气管肺癌的简称，是目前世界上最致命的恶性肿瘤。临床上，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占所有肺癌的85％-90％。40％～60％的NSCLC患者EGFR发生突变，导致过度表达或受体自磷酸化激活下游信号通路，促进肿瘤的生长。

表皮细胞生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)作为最先成功开发成为靶向治疗的抗肿瘤药物之一，显著改善了肺癌患者的生存期，成为治疗非小细胞肺癌的一线药物。吉非替尼是最早上市的一代EGFR-TKIs，已在全世界范围内得到认可并被广泛应用。EGFR基因突变者中约70％～75％吉非替尼治疗有效，但大部分患者在治疗10-14个月后会出现耐药导致治疗失败，使吉非替尼的临床应用受到一定限制。

文献已经报道了多种吉非替尼耐药的机制，最常见的耐药机制是EGFR T790M二次突变和下游信号通路的异常激活。T790M约占耐药的50％，为此开发了三代EGFR-TKIs，如奥西替尼等药物，但依然会产生EGFR C797S三次突变导致耐药。肿瘤信号通路的激活，临床一般采用联合用药策略，但仍处于起步阶段，因此，非小细胞肺癌耐药问题还不能从根本上得以解决。

胆固醇是细胞膜的不可或缺的组成部分，调节膜稳定性及渗透活性，在保持其完整性和功能中扮演着重要的角色。除了对膜稳定性的调节，胆固醇为各种膜相关的信号蛋白提供环境，促进增殖信号通路传导，这两者都是癌症预防和治疗的靶点。胆固醇在恶性肿瘤细胞和组织中的利用是肿瘤生长和转移的一个重要生物学特征。临床和实验研究发现恶性肿瘤细胞和组织对于胆固醇和胆固醇合成的中间物质的需要明显高于正常细胞和组织。

发明内容

发明目的：为了解决现有问题。为此，本发明的一个目的在于提出他汀类药物的新用途，以及提出了药物组合物，能够有效治疗肿瘤。本发明的另一目的是提供了该药物组合物的应用。

技术方案：本发明第一方面提供了他汀类药物在制备EGFR及下游信号通路抑制剂中和制备逆转或延缓NSCLC一代EGFR-TKIs耐药的药物中的应用。

所述下游信号通路包括PI3K/AKT、MAPK信号通路。

所述他汀类药物为洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀中的一种或多种。

本发明第二方面提供了一种药物组合物，包含一代EGFR-TKIs和他汀类药物。

本发明的他汀类药物(statins)为羟甲基戊二酰单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的限速酶。HMG-CoA还原酶抑制剂通过对HMG-CoA还原酶特异性的竞争抑制作用，使HMG-CoA不能转变成甲基二羟戊酸，从而阻断胆固醇的合成，他汀类药物对肿瘤细胞有抑制作用。

进一步地，所述他汀类药物为洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀中的一种或多种；所述一代EGFR-TKIs为吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼中的一种或多种。

优选地，所述他汀类药物为阿托伐他汀或洛伐他汀；所述的一代EGFR-TKIs为吉非替尼。

本发明第三方面提供了药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗肿瘤。