[发明专利]磷酸二酯酶5抑制剂在制备抗纤维化疾病药物中的应用

说明书

本发明公开了5型磷酸二酯酶抑制剂在制备抗纤维化疾病药物中的应用。缺血再灌注(UIRI)诱导的肾脏纤维化、单侧输尿管梗阻(UUO)引起的肾脏纤维化以及特发性肺纤维化动物模型实验表明：PDE5抑制剂如他达拉非、西地那非、伐地那非等能够显著抑制UIRI和UUO肾脏纤维化病灶中纤维粘连蛋白、胶原蛋白Ⅰ、肾损伤分子‑1及α‑骨骼肌肌动蛋白等多种纤维化标志性蛋白的表达，改善肾小球病变、肾小管扩张程度、肾间质胶原纤维沉积及炎症细胞浸润情况，减少病灶内纤维化面积，显著抑制肾脏纤维化的进程；可以明显改善特发性肺纤维化病灶内细支气管和肺细小动脉平滑肌增生及炎细胞浸润、肺泡组织损伤状况，显著抑制肺纤维化的发展。

一技术领域

本发明涉及纤维化疾病治疗领域，具体地，本发明提供了5型磷酸二酯酶抑制剂如他达拉非、西地那非在制备治疗纤维化疾病，特别是肾纤维化和肺纤维化的药物中的用途。

二背景技术

纤维化(fibrosis)是指由于炎症导致器官实质细胞发生坏死，组织内细胞外基质异常增多和过度沉积的病理过程，可发生于肝脏、肺脏、肾脏及心血管系统在内的多个人体主要器官，主要病理改变为器官组织内纤维结缔组织增多，实质细胞减少，轻者发展成为纤维化，持续进展可致器官结构破坏和功能减退，乃至衰竭，严重威胁人类健康和生命。据报道，在全国乃至全球范围内，器官组织纤维化是许多疾病致残、致死的关键原因，在美国，因各种疾病致死的病人中，有近45％归因于组织纤维增生疾病。

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是由多种原因如炎症、缺血再灌注损伤、梗阻、药物等引起的慢性肾脏功能障碍和结构改变，全球患病率为14.5％，且呈逐年上升趋势。肾脏纤维化是各种CKD进展到终末期肾病共同的病理改变，是肾脏功能由健康到损伤再到损坏，直至功能丧失的渐进过程。虽然其致病机理各异，但主要的病理特征均有肾小球硬化和肾间质纤维化，由细胞外基质过度沉积，超出肾脏的清除能力引起，同时成纤维母细胞激活并伴随有功能肾单位的显著减少，造成肾病终末期不可逆的病理改变，最终发展为肾脏功能衰竭，患者死亡，是继癌症、心血管疾病、呼吸道疾病及糖尿病之后，又一严重危害公共健康的疾病。目前并没有针对肾脏纤维化有效的治疗方法，控制风险因素、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体抑制剂等并无法阻止疾病的进展，患者只能依靠终身透析或肾脏移植维持生命，给家庭和社会带来了沉重的经济负担。因此，迫切需要开发新的治疗策略来延缓CKD的进展并减少其并发症的危害，以期提高患者的生活质量，延长患者的预期寿命。

肾脏纤维化理想的动物模型对CKD发病机制的研究及治疗药物的研发有重要意义，目前，科研工作者常用的肾脏纤维化动物模型主要有药物或毒物诱导模型、手术模型及基因改造模型等，不同模型反映的肾功能、肾组织病理改变各异。目前应用较多的肾纤维化手术模型有单侧肾缺血再灌注损伤模型(UIRI)、单侧输尿管梗阻模型(UUO)、5/6肾切除模型(5/6NX)。UIRI与临床上肾移植、肾血管阻塞后再通等缺血再灌注损伤相似，导致肾组织、细胞结构的不可逆损伤，发生肾组织纤维化；UUO是理想的肾间质纤维化模型，模拟临床上输尿管梗阻引起的肾间质损伤，表现为肾间质胶原沉积、纤维增生、炎性细胞浸润；5/6NX因残肾代偿，肾小球基质增生、肾小管硬化、肾间质增多，引起纤维化的发生，造模简单，成功率高，应用广泛。