[发明专利]一种抗肿瘤药物的联合使用治疗白血病的方法

说明书

本发明公开了一种用抗肿瘤药物的联合使用来治疗急性骨髓性白血病或其他恶性血液肿瘤的方法，其特征在于该方法是以介芬胺或其药学上可接受的盐作为有效成分与低剂量的阿糖胞苷联合使用。本发明通过实验证明介芬胺是一个非常有效的Hedgehog信号通路的抑制剂，在以介芬胺或其药学上可接受的盐作为有效成分与低剂量的阿糖胞苷联用治疗急性骨髓性白血病或其他恶性血液肿瘤中，介芬胺被证明是一种有效的抗肿瘤剂，能够抑制急性骨髓性白血病或其他恶性血液肿瘤的生长。介芬胺具有被开发成联合治疗急性骨髓性白血病或其他恶性血液肿瘤的潜力。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物的联合使用，具体是关于一种以介芬胺或其药学上可接受的盐作为有效成分的抗肿瘤药物与低剂量的阿糖胞苷或者其他治疗白血病的药物联合应用来治疗急性骨髓性白血病或其他恶性血液肿瘤的方法。

背景技术

Hedgehog基因是一种分节极性基因，因突变的果蝇胚胎呈多毛团状，酷似受惊刺猬而得名。哺乳动物中存在三个Hedgehog的同源基因：SonicHedgehog(SHH)、IndianHedgehog(IHH)和Desert Hedgehog(DHH)，分别编码Shh、Ihh和Dhh蛋白。Hh蛋白家族成员均由两个结构域组成：氨基端结构域(Hh-N)及羧基端结构域(Hh-C)，其中Hh-N有Hh蛋白的信号活性，而Hh-C则具有自身蛋白水解酶活性及胆固醇转移酶功能。Hh前体蛋白在内质网中通过自身催化分裂成Hh-N及Hh-C两部分，其中Hh-C共价结合胆固醇分子、并将其转移到Hh-N的羧基端，随后在酰基转移酶的作用下Hh-N氨基端的半胱氨酸发生棕榈酰化。Hh蛋白只有通过这些翻译后的修饰过程才能获得完全功能。

Hedgehog信号转导通路是一个经典的控制胚胎发育的信号转导途径，在胚胎发育和胚胎形成后细胞的生长和分化过程中都起着重要的作用。目前大量的研究表明，Hedgehog信号通路的异常激活与肿瘤发生有关，研究Hedgehog信号通路抑制剂对于探明肿瘤的发生和发展从而有针对性地进行治疗具有重要的意义。Hedgehog信号通路是与白血病肿瘤细胞的增殖密切相关的一种信号通路，其组成结构与功能的变化影响白血病细胞的自我更新能力。针对Hedgehog为靶点的药物研究为白血病的治疗提供了独特的办法。

AML是一种进展迅速的血液和骨髓癌症。由于恶性白血球的不受控增殖和积累，导致它们不但功能失常，而且影响正常血细胞的生成。根据美国国家癌症研究所(NCI)统计，美国在2018年大约有19520名患者被诊断患有AML，大约10670名患者因此去世。2016年1月，中国医学科学院陈万青教授在全球癌症领域顶级杂志《CA Cancer J Clin》发表文章“Cancer Statistics in China，2015”，预计2015年我国白血病发病人数约为7.53万；另中国医学科学院学报文章显示，按照白血病发病率分布，AML约占白血病发病的58％，每年新增AML病人数大概为4.36万。

治疗AML的标准疗法为高强度阿糖胞苷化疗，但是接近一半的AML患者由于合并症和与阿糖胞苷相关的毒性而无法接受高强度化疗，从而使用靶向药物与低剂量的阿糖胞苷的联合治疗成了一个可供考虑的选择。由于Hedgehog信号通路是与恶性血液肿瘤的发生发展密切相关的一种信号通路，所以Hedgehog信号通路的抑制剂与低剂量的阿糖胞苷的联合治疗可能会使恶性血液瘤得到抑制，从而为不能接受高强度阿糖胞苷化疗的患病人群提供帮助。急性髓性白血病(AML)多见于老年患者，其中位诊断年龄为67岁。老年(年龄＞60岁)AML患者的完全缓解(CR)率和无疾病生存(DFS)率都较年轻患者低。据报道，5年总体生存(OS)率在55～64岁患者中为18.4％，在65-74岁患者中为8％，在≥75岁患者中为1.7％。老年与年轻患者之间的这种生存差异，部分可以用并发症来解释。同时人们也认识到AML的生物学特性在老年患者中有所不同。例如，老年患者发生不良染色体核型和主要抗药性的机率较高，患有未发现的骨髓增生异常综合征(MDS)的比例亦较高。