[发明专利]ZP10在制备以寨卡病毒蛋白酶为靶点的抗寨卡病毒药物中的应用

说明书

本发明涉及ZP10在制备以寨卡病毒蛋白酶为靶点的抗寨卡病毒药物中的应用，本发明通过构建基于荧光的筛选模型，研究发现化合物ZP10具有抑制寨卡病毒蛋白酶活性的功能。本发明进一步对ZP10的细胞毒性，与寨卡病毒蛋白酶的亲和力进行研究发现，ZP10具有较高的抗寨卡病毒活性，其IC₅₀为2.3μM，EC₅₀为7.65μM，同时ZP10自身细胞毒性较低，与寨卡病毒蛋白酶有较高的亲和力以及在转录和翻译水平抑制寨卡病毒的复制进而具备显著的抗寨卡病毒效果，这使得ZP10有较好的抗寨卡病毒研发前景，可用于制备预防或治疗寨卡病毒的药物。

技术领域

本发明涉及抗病毒药物领域，尤其涉及ZP10在制备以寨卡病毒蛋白酶为靶点的抗寨卡病毒药物中的应用

背景技术

寨卡病毒属黄病毒科，黄病毒属，单股正链RNA病毒，直径20nm，是一种通过蚊虫进行传播的虫媒病毒，宿主不明确，主要在野生灵长类动物和栖息在树上的蚊子，如非洲伊蚊中循环。

近期研究发现，寨卡病毒会引起严重的神经系统疾病，例如新生儿小头畸形症和成人Guillain-Barre综合征。然而，至今没有有效的疫苗和FDA批准的药物应对寨卡病毒感染。黄病毒的NS2B-NS3蛋白酶对于寨卡病毒的生活周期至为关键，因此它已成为抗寨卡病毒疗法中一极具潜力的药物靶标。天然产物是全球新药开发的一个重要来源。至今，仅有几个植物来源的天然产物被发现具有抗寨卡病毒蛋白酶的活性,IC₅₀的范围是从1.3μM到56.3μM，然而这些化合物都缺乏一定的抗寨卡病毒的数据。

发明内容

为了克服现有技术存在的问题，本发明提供ZP10在制备以寨卡病毒蛋白酶为靶点的抗寨卡病毒药物中的应用。

第一方面，本发明提供ZP10在制备以寨卡病毒蛋白酶为靶点的抗寨卡病毒药物中的应用。

本发明根据文献利用荧光基团AMC标记的四肽分子 Bz-nKKR-AMC，作为寨卡病毒蛋白酶(ZIKVpro)的底物，构建了基于荧光的筛选模型。在该模型中，ZIKVpro的浓度为150nM,底物浓度为50μM。经检测，体外纯化的ZIKVpro的酶动力学参数 (Km＝30.51μM)。本发明进而通过大量研究发现，ZP10具有抑制寨卡病毒蛋白酶活性的作用。

ZP10，又称3,3'-二没食子酸酯茶黄素，可市售购得，化学式如式 1所示：

进一步地，所述寨卡病毒蛋白酶为寨卡病毒NS2B-NS3蛋白酶。

进一步地，所述抗寨卡病毒药物可以抑制寨卡病毒的复制，具体地，ZP10通过抑制寨卡病毒的转录和翻译过程来抑制寨卡病毒的复制。

进一步地，所述抗寨卡病毒药物可以抑制所述寨卡病毒蛋白酶的活性，具体地，在所述抗寨卡病毒药物中，ZP10通过和所述寨卡病毒蛋白酶的活性位点特异性结合来抑制其活性，ZP10针对所述寨卡病毒蛋白酶的半抑制浓度为2.3μM。

本发明进一步提供ZP10在制备抑制寨卡病毒蛋白酶活性或抑制寨卡病毒复制的药物中的应用。

本发明进一步提供一种抗寨卡病毒的产品，可以为寨卡病毒蛋白酶抑制剂或寨卡病毒治疗药物，所述产品含有ZP10或其衍生物。

本发明首次公开了天然产物ZP10在抗寨卡病毒活性以及靶向寨卡病毒蛋白酶的潜能。ZP10在体外实验中表现出显著的抗ZIKVpro的活性(IC₅₀＝2.3μM，EC₅₀＝7.65μM)。考虑到具有抗寨卡病毒活性的天然产物的报道非常少，ZP10的发现具有重要的意义，其极低的细胞毒性，与寨卡病毒蛋白酶的较高的亲和力、在转录和翻译水平抑制寨卡病毒复制和显著的抗寨卡病毒效果，都使得ZP10有着较好的研发前景。

附图说明