[发明专利]2-(喜树碱-10-氧基)乙酰胺类化合物和应用

说明书

本发明公开的2‑(喜树碱‑10‑氧基)乙酰胺类，为具有以下通式(I)的化合物，式中，R₂N为仲氨基，R′为氢、乙基，等。该类化合物的抗肿瘤活性高，毒性小。本发明还公开了通式(I)化合物的制备方法，其药物组合物和作为抗癌药物制剂的用途。

技术领域

本发明属于抗癌药物制备技术领域，具体涉及一种2-(喜树碱-10-氧基)乙酰胺类化合物和应用。

背景技术

癌症是我国死亡率高的重大疾病。近30年来，我国癌症发生率正处于快速上升期，癌症发病率约为200/10万人，每年新发病例达320万例以上，死亡约270多万，在治患者达700万人以上。目前癌症的主要治疗手段仍然是手术治疗、放射治疗及药物治疗，但在很大程度上药物治疗仍然发挥着重要作用。因此，研究开发新的抗癌药物具有重要意义。

近二十年来，激酶抑制剂成为抗肿瘤药物研究的热点，并有三十多种激酶抑制剂上市。如表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼、奥希替尼，Bruton酪氨酸抑制剂依鲁替尼，BRAF抑制剂威罗菲尼等用作抗癌药物，治疗肺癌、血癌、黑色素瘤等。但是，激酶抑制剂容易产生获得性耐药、抗肿瘤谱狭窄、治疗费用昂贵。特别是经过几代激酶抑制剂的治疗后，肿瘤获得性变异更加分散，高度分散和异质化的变异成为靶向肿瘤的激酶抑制剂的不可忽视的局限性。

因此，仍然需要研发新一代的广谱抗癌化疗药物。拓扑异构酶Ι在肿瘤细胞中高度表达，喜树碱类拓扑异构酶Ι抑制剂具有广谱抗肿瘤效应。10-羟基喜树碱是从喜树中分离得到的一种生物碱，具有较强的细胞毒性，对消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌、白血病等具有较好的疗效，但其毒性大、水溶性差，且不能口服给药。因此，继续设计、合成、评价喜树碱衍生物，发现结构新颖、高效低毒的喜树碱类抗肿瘤化疗新药仍然具有重要意义。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种2-(喜树碱-10-氧基)乙酰胺类化合物和应用，该类化合物的抗肿瘤活性比10-羟基喜树碱更高，毒性小，口服有效，可应用于抗癌药物制剂的制备。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

本发明公开了一种2-(喜树碱-10-氧基)乙酰胺类化合物，其结构式为：

其中，R₂N为氨基；R′为氢或乙基；

进一步地，所述的R₂N为二乙氨基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、4-二甲氨基-1-哌啶基、1-吡咯烷基等。

进一步地，所述化合物为如下化合物中的一种：

上述2-(喜树碱-10-氧基)乙酰胺类化合物经一步反应合成，具体方法如下：

在碱性试剂存在下，2-溴乙酰胺或2-氯乙酰胺与10-羟基喜树碱或10-羟基-7-乙基喜树碱(SN-38)通过亲核取代反应生成2-(喜树碱-10-氧基)乙酰胺类化合物。合成路线如下：

式中，R₂N为氨基；R′为氢或乙基。M₂CO₃为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。

本发明还公开了2-(喜树碱-10-氧基)乙酰胺类化合物在制备抗癌药物中的应用。

优选地，所述抗癌药物可用于肺癌、结肠癌等实体瘤的治疗。

优选地，本发明所述的2-(喜树碱-10-氧基)乙酰胺类化合物与其他类型的抗癌药物，如抗代谢抗癌药、EGFR抑制剂、BTK抑制剂等组成的药物复合物，获得更佳的抗癌效果。