[发明专利]一种星状两亲性氧化还原响应型聚合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种星状两亲性氧化还原响应型聚合物及其制备方法和应用。该聚合物具有式(Ⅰ)所示的分子结构：其中X为15～45，Y为5～15，m为15～67。本发明所述聚合物以季戊四醇为核心，聚(乳酸‑共‑羟基乙酸)为疏水段，聚乙二醇单甲醚为亲水段，主链上的二硫键为氧化还原响应官能团，可进一步制备低毒、稳定的星状氧化还原响应型聚合物胶束，同时具备不错的载药率、包封率和特定环境中释放药物的性能。由于季戊四醇的价格低廉，空间位阻相对较小，使得每一步的反应更加容易进行，取得不错的产率，可大规模生产。

技术领域

本发明涉及药物高分子载体技术领域，更具体地，涉及一种星状两亲性氧化还原响应型聚合物及其制备方法和应用。

背景技术

两亲性聚合物胶束一般由两亲性聚合物在水溶液中自组装形成，由疏水嵌段组成的胶束内壳可为疏水药物提供包载场所，提高难溶性药物的溶解性；由亲水嵌段组成的胶束外壳，可提高胶束在血液中的溶解性。两亲性聚合物胶束可以提高难溶性药物在水中溶解度，提高利用率，还可以实现缓释，延长药物的作用时间。

中国专利CN107243002A公开了一种聚四己内酯-季戊四醇给药纳米粒及其制备方法，先制得聚四己内酯-季戊四醇星状聚酯；进一步负载姜黄素制得载药纳米粒，该载药纳米粒明显改善了姜黄素在水中的溶解度，并使其具有缓释特性，适用于口服及静注等多种给药方式。

但是该载药纳米粒没有控制释放特性，不能根据环境的变化控制释放药物，不能满足机体的需求。在机体不需要药物的时候给药反而会增加机体的负担，起到负面影响，并且缓释的后半阶段，随着药物浓度的降低，药效也随着降低，不能满足机体的需求，因此，亟需一种能够根据机体环境需要控制给药的药物体系。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有含季戊四醇聚合物给药体系没有控制释放性能的缺陷和不足，提供一种星状两亲性氧化还原响应型聚合物，进一步制备载药胶束，用于氧化还原控制释放药物。

本发明的另一目的是提供一种星状两亲性氧化还原响应型聚合物的制备方法。

本发明的又一目的是提供一种星状两亲性氧化还原响应型聚合物的应用。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种星状两亲性氧化还原响应型聚合物，具有式(Ⅰ)所示的分子结构：

其中15～45，Y为5～15，m为15～67。

优选地，X为30～39，Y为10～13，m为32～52。

进一步优选地，X为39，Y为13，m为32。

本发明引入季戊四醇为核心设计合成了一种星状两亲性氧化还原响应型聚合物，该聚合物具有式(Ⅰ)所示结构，是一种亲水/氧化还原敏感/疏水结构的星形嵌段聚合物(季戊四醇-[聚(乳酸-共-羟基乙酸)-双(2-羧乙基)硫醚-聚(乙二醇)单甲醚]₄)，具有优异的生物相容性和稳定性，可作为有效的药物载体材料，其中聚合物以季戊四醇为核心，聚(乳酸-共-羟基乙酸)为疏水段，聚乙二醇单甲醚为亲水段，主链上的二硫键为氧化还原响应官能团。

式(Ⅰ)聚合物可作为有效的药物载体材料，进一步制备氧化还原敏感型载体胶束，在生物体内通过氧化还原反应来控制释放药物的聚合物，表现为聚合物链段上的某个能参与氧化还原反应的基团被裂解，导致聚合物分子分解、药物得以释放。

谷胱甘肽(GSH)是细胞中含有硫醇基团的最丰富的三肽分子之一，它可以使生物体中含有二硫键的胱氨酸分子断裂转化为半胱氨酸。由于GSH的浓度在癌细胞(10mM)和正常体细胞(2μM)之间显着不同，在这种浓度差异下，利用二硫键可以响应GSH的特性以及GSH的浓度在癌细胞外部和内部之间的差异，式(Ⅰ)聚合物分子结构中具有二硫键，进一步设计为氧化还原响应型载药胶束，负载药物之后，用以控制抗癌药物在特定环境中释放。