[发明专利]一种(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯及其中间体的制备方法

说明书

本发明提供(E)‑2‑甲基‑α‑甲氧亚胺基苯乙酸甲酯及其中间体的制备方法，所述中间体2‑甲基‑α‑羟亚胺基苯乙酸的制备是以2‑甲基‑α‑羟亚胺基苯乙腈为原料，在碱性物质存在下，经水解反应，而后酸化得到2‑甲基‑α‑羟亚胺基苯乙酸。以2‑甲基‑α‑羟亚胺基苯乙酸为原料，在碱性物质存在下，与甲基化试剂反应得到(E)‑2‑甲基‑α‑甲氧亚胺基苯乙酸甲酯。利用2‑甲基‑α‑羟亚胺基苯乙腈为原料，经水解产生2‑甲基‑α‑羟亚胺基苯乙酸，操作简单，成本低廉，反应条件温和，收率高。(E)‑2‑甲基‑α‑甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的制备过程中，羟基的甲基化和羧基的酯化采用一锅法完成，减化了操作，反应收率高，成本低。

技术领域

本发明属于杀菌剂技术领域，涉及一种(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯及其中间体的制备方法。

背景技术

肟菌酯(如式(Ⅲ)所示)是先正达公司研制的、德国拜耳公司开发的一种高效、广谱、低毒、对环境友好的甲氧丙烯酸酯类杀菌剂，目前已成为杀菌剂研究的热点。现有肟菌酯合成工艺中，适合工业化生产的工艺路线基本一致，均采用2-卤代甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯与间三氟甲基苯乙酮肟缩合得到，如路线1所示。

2-卤代甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯主要由化合物(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯制备得到，结构如式(Ⅱ)所示，其中以溴化最为常见。因此，(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯是肟菌酯制备工艺中一种重要的中间体。

倪越彪等(CN 101941921)和姜文涛等(2-甲氧亚胺基-2-(多取代苯基)乙酸甲酯类化合物合成及杀菌活性，有机化学，2014，34(4)，774-782)以甲苯为原料，在无水三氯化铝催化下，与草酰氯单甲酯发生傅-克酰基化反应，再经肟化得到化合物(Ⅱ)(如路线2所示)。该路线步骤短，但草酰氯单甲酯价格较高(13-15万/吨)，且傅-克酰基化反应需要无水操作，同时使用三氯化铝会产生大量的三废，处理难度较大，这也将提高生产成本。

李焰等(新型含氟杀菌剂trifloxystrobin的合成研究，华中师范大学学报，2005,39(1)，54-56)以邻溴甲苯为原料，在有机铜锂试剂作用下与草酰氯单甲酯发生偶联反应，再经肟化得到化合物(Ⅱ)(如路线3所示)。该路线中偶联反应中不仅使用了价格昂贵有机铜锂试剂，而且反应条件苛刻，对设备要求较高；反应后处理产生的含多种金属离子的三废处理难度较大，处理成本也较高。

CN108250101A公开了以甲氧胺为原料，先与草酰氯单甲酯反应得到甲氧氨基乙醛酸甲酯，再经酯化或卤化、最后在钯镍催化剂和含磷配体的作用下与邻溴锌甲苯偶联反应得到化合物(Ⅱ)(如路线4所示)。此路线偶联反应条件苛刻，且使用了价格昂贵的钯镍催化剂，成本较高；含磷配体分离难度较大，回收困难。

CN1560027和CN1793115中公开了以邻甲基苯乙酮为原料，在碱性条件下用高锰酸钾氧化，再经酯化、肟化得到化合物(Ⅱ)(如路线5所示)。此路线使用高锰酸钾做氧化剂，氧化会产生大量的废水和废渣，三废处理成本较高。

陈伟等(杀菌剂肟菌酯的合成工艺，化学研究，2014，25(1)，16-19)以邻甲基苯乙酸为原料，在碱性条件下用高锰酸钾氧化，再经酯化、肟化得到化合物(Ⅱ)(如路线6所示)。此路线同样用到了高锰酸钾，且氧化过程难以控制，苯环上的甲基也容易被氧化，导致氧化收率只有75％。同样的，氧化会产生大量的废水和废渣。

魏兴辉等(醚菌酯中间体的合成，浙江化工，2013，44(2)，7-9)以邻甲基苯乙酸为原料，经过酯化、肟化、甲基化得到化合物(Ⅱ)(如路线7所示)。此路线肟化、甲基化两步收率较低，只有46％。