[发明专利]2-氰基吡咯类化合物及其合成方法

说明书

本发明涉及一种2‑氰基吡咯类化合物及其合成方法，该化合物的结构式为：。其中：R¹为氢、氟、氯、甲氧基、叔丁基；R²为氢、氯；R³为氢、甲基、环己基、苯基、烯丙基。本发明所述的2‑氰基吡咯类化合物是一类非常有价值的有机合成中间体，可转化为相应的其它活性化合物，并已显示出多样的反应活性。本发明方法使用的原料简单易得，采用叔丁基异腈作为反应的氰基源，在三氟甲磺酸的催化下得到2‑氰基吡咯类化合物。该反应有较好的反应活性和底物适应性。反应过程中使用了常规的反应溶剂，操作简单、条件温和、环境友好、产率中等，在工业生产中有很好的发展前景。

技术领域

本发明涉及一种2-氰基吡咯类化合物及其合成方法

背景技术

吡咯环骨架是许多天然产物、生物分子和药物分子的重要骨架，同时也是很多药物分子的中间体，因其具有较好的生物活性而被广泛应用于药物化学领域中。例如：Artico等人在吸水链霉菌中提取了含有吡咯环的HDAC抑制试剂(见参考文献:Artico,M.etal.J.Med.Chem.,1990,33,2845)。Di Santo R等人合成了多种具有抗菌性性质的化合物并通过测其活性和进行QSAR研究，结果表明1-芳基-1-(1-甲基-4-芳基吡咯基)咪唑的衍生物均显示出比较高的抑制活性(见参考文献:Di Santo,R.et al.J.Med.Chem.,2005,48,5140)。Wilkerson等人发现选择性的环氧酶抑制剂会形成更安全的非类固醇的2,3-二取代-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)吡咯类化合物，该类化合物具有较好的抗炎性(见参考文献:Wilkerson,W.W.et al.J.Med.Chem.,1995,38,3895)。

2-氰基吡咯类化合物也因其具有良好的生物活性，而被广泛应用于药物化学领域中。例如：Fensome等人发现5-(7-氟-3,3-二甲基-1-酮吲哚基)-1-甲基-2-氰基吡咯在老鼠和猕猴等啮齿动物以及非人灵长类动物上，展现了有效的黄体酮抗结剂和避孕端点(见参考文献:Fensome,A.et al.J.Med.Chem.,2008,51,1861)。Bratton等人通过用小鼠急性胆固醇合成抑制(MAICS)模型在体内进行测试，证明3-吡啶基-4-(4-氟苯基)-2-氰基吡咯类化合物具有肝选择性，并且在体内能保持良好的活性(见参考文献:Bratton,L.D.etal.Bioorg.Med.Chem.,2007,15,5576)。Bullington等人通过在小鼠体内进行测试，发现5-(4-乙酰哌嗪基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-吡啶基-2-氰基吡咯可以使患有关节炎的小鼠减轻关节炎肿胀，说明此化合物具有很好的临床应用前景(见参考文献:Bullington,J.etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16,6102)。

由此可见，2-氰基吡咯类化合物是极其重要的化合物，科学家们对2-氰基吡咯类化合物的合成进行了很多的研究。文献中曾报道的合成2-氰基吡咯类化合物的方法主要有以下几种：

(一)Chatani Naoto等人以炔烃和三甲基氰硅烷(TMSCN)反应，在钴配合物催化下形成了一系列2-氰基吡咯类化合物(见参考文献:Chatani,N.et al.J.Org.Chem.,1991,56,2166)。反应方程式如下：

该反应产率中等到优良、底物适用性较强。当R¹、R²均为推电子基团时，以化合物b为主要产物；当其中一个为吸电子基团，另一个为推电子基团或者H时，以化合物a为主要产物。

(二)Jeffrey P.Fitzgerald等人以取代基相同的炔烃、溴与氰化亚铜反应，得到了2-氰基吡咯类化合物和2,5-二氰基吡咯类化合物，其中R主要是三氟甲基和酯基(见参考文献:Jeffrey,P.F.et al.J.Org.Chem.,2000,65,2222)。反应方程式如下：