[发明专利]一种达格列净的制备方法

说明书

一种达格列净的制备方法，以1‑氯‑2‑(4‑乙氧基苄基)‑4碘苯为起始原料，在碘粒作为引发剂下，与镁进行反应，制备得到碘苯的格氏试剂；全乙酰糖与溴化氢在乙酸溶液中进行溴代反应，制备得到2,3,4,6‑四乙酰基溴代葡萄糖；将制备得到的碘苯的格氏试剂加入甲苯/四氢呋喃溶液中，再向其中逐滴加入稀土催化剂以及2,3,4,6‑四乙酰基溴代葡萄糖，反应制得达格列净的中间化合物；将制备得到的达格列净的中间化合物加至氢氧化钠的四氢呋喃/乙醇/水溶液中，碱解后脱去乙酰基，经重结晶制得达格列净。本发明反应的原料易得，制备方法简单，条件温和，更加安全环保，所得样品产率高，纯度可达99%，适用于大规模生产。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种对Ⅱ型糖尿病具有治疗作用的药物-达格列净的制备方法。

背景技术

达格列净又名SGLT2抑制剂，化学名为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-乙氧基苯甲基)-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，它是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，美国食品药品管理局(FDA)于2014年1月8日宣布，批准将达格列净用于Ⅱ型糖尿病的治疗，具体结构式如下：

达格列净通过抑制钠-葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)(肾内的一种使葡萄糖被重新吸收到血液中的蛋白质)而发挥作用。这使得多余的葡萄糖通过尿液被排除体外，从而在不增加胰岛素分泌的情况下改善血糖控制。

目前，达格列净的合成方法主要有两种，一种是以5-溴-2-氯苯甲酸为起始原料，经酰氯化，福克酰基化，还原，再与2,3,4,6-四-0-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基制得达格列净，具体工艺路线如下：

该方法起始原料昂贵，且工艺步骤太多，不适合工业化生产，反应过程中需要用到危险的正丁基锂，对于实验条件要求太高；

另一种方法是以邻甲基苯胺为起始原料，经溴代，重氮化，氯代，烷基化反应，再与2,3,4,6-四-0-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-内酯缩合，再经甲醚化、去甲氧基得到达格列净，具体工艺路线如下：

该反应会用到AIBN，反应会产生剧毒的氰化物，对环境污染严重，并且同样需要使用正丁基锂，对实验条件要求高，操作危险，不适用于大规模生产。

发明内容

解决的技术问题：本发明的目的在于解决现有技术不足以提供一种步骤少，原料易得，实验条件易得且产率高的达格列净制备方法。

技术方案：一种达格列净的制备方法，制备步骤为：(1)以1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4碘苯为起始原料，在碘粒作为引发剂下，与镁进行反应，制备得到碘苯的格氏试剂；1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4碘苯与镁的摩尔比为1:(1.5～3.5)，反应温度为30～40℃；

(2)全乙酰糖与溴化氢在36wt.％的乙酸溶液中进行溴代反应，制备得到2,3,4,6-四乙酰基溴代葡萄糖；全乙酰糖与溴化氢的摩尔比为1:(1～3)，反应温度为20～30℃；

(3)将制备得到的碘苯的格氏试剂在-20～-15℃条件下加入甲苯/四氢呋喃溶液中，再向其中逐滴加入稀土催化剂以及2,3,4,6-四乙酰基溴代葡萄糖，1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4碘苯与2,3,4,6-四乙酰基溴代葡萄糖的摩尔比1:1，0～10℃反应制得达格列净的中间化合物；

(4)将制备得到的达格列净的中间化合物加至氢氧化钠的四氢呋喃/乙醇/水溶液中，碱解后脱去乙酰基，经重结晶制得达格列净，合成步骤如下：