[发明专利]BDNF在制备治疗母婴分离抑郁症药物中的应用

说明书

本发明属于抑郁症药物技术领域，涉及BDNF在制备治疗母婴分离抑郁症药物中的应用。本发明运用动物行为学、细胞生物学、分子生物学、基因芯片等技术手段研究HDAC7在焦虑抑郁中的作用，明确“应激→BDNF→HDAC7核浆穿梭→靶基因调控→焦虑抑郁”这一信号通路和调控机制，为焦虑抑郁的分子生物学机制提供新的理论基础，同时充实和完善对HDAC7功能的认识。

技术领域

本发明属于抑郁症药物技术领域，涉及BDNF在制备治疗母婴分离抑郁症药物中的应用。

背景技术

抑郁症是一种常见的疾病，约17%的人终生受其影响。患者常年不能处于正常的生活状态，其致残致死率超过47%，在各类精神障碍排列首位，被列为全球第二大卫生保健问题。抑郁症通常是通过心理治疗，抗抑郁药或者二者联合来治疗的。然而，这两种治疗方法不仅存在时间和金钱的压力，而且有明显的副作用，并不能治愈患者。部分可有残留症状或转为慢性。同时，抑郁症的诊断依靠病人口述病史及评分量表，主观性较强，没有客观检测指标，导致很多病人没有及时发现病情。因此，研究抑郁症的发病原因及机制，寻找参与抑郁症发病的关键靶点，对抑郁症的预防、诊断和治疗有重要的理论意义和实际应用价值。

抑郁症具有很多种类型，比如狂躁型抑郁症、反应性抑郁症、青春期抑郁症、精神病性抑郁症、产后抑郁症母婴分离抑郁等，目前针对单独种类的抑郁症研究较少。而且虽然抑郁症病情多样，发病机制不清，但有研究表明，抑郁症的遗传率为47%。有文献报道，童年时期缺乏照顾与成年后抑郁症发病有很大关系，例如不可预知的母婴分离并对母亲施压模型 (unpredictable maternal separation combined with unpredictable maternalstress , MSUS)，会导致母鼠对幼鼠的哺乳及舔舐行为的减少及幼时照顾不周，这会显著增加幼鼠成年后焦虑抑郁的发生，而且这种焦虑抑郁样行为能够传递给后代，这种情况显然不是由于染色质DNA序列的改变引起的。同时，有研究发现同卵双生子发病率并不均等，提示我们可能存在新型的遗传调控机制对其产生影响。表观遗传学作为非经典的遗传调控机制受到了很大的青睐。

发明内容

本发明针对传统抑郁症治疗中存在的问题提出BDNF在制备治疗母婴分离抑郁症药物中的应用。

真核生物的遗传信息主要储存在染色质上，染色质的基本结构主要由H2A、H2B、H3、H4四种组蛋白构成的八聚体以及缠绕在上面的DNA所组成。表观遗传学在保持核苷酸序列不变的情况下，通过改变染色质的空间构型，调节转录因子与相关基因的结合，来影响基因的表达，主要包括组蛋白的修饰（包括乙酰化、甲基化、磷酸化等）、DNA甲基化、染色质重塑和非编码RNA等作用方式。乙酰化可发生于每一个组蛋白的多个位点上，严格受到两种作用完全相反的酶，组蛋白乙酰化转移酶（histone acetyltransferase, HAT）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase, HDAC）的动态调控。HAT激活后将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上，主要使DNA与组蛋白的亲和力降低，有利于各种转录因子和协同转录因子与DNA结合位点特异性结合，激活特定基因的转录。而HDAC则使组蛋白去乙酰化，与带负电荷的DNA紧密结合，染色质致密卷曲，基因的转录受到抑制。

由于机体内现有HDAC共4类，18种（HDAC1-11和SIRT1-7），加之使用的HDAC抑制剂又具有广谱性，所以迄今HDAC抑制剂具体通过作用于何种HDAC发挥改善焦虑抑郁的作用仍不清楚，这极大限制了选择性HDAC抑制剂的开发和应用。

HDAC7属于II类HDAC，具有核浆穿梭的特点。HDAC7可以被PCLγ—PKD信号通路磷酸化，从而出核。我们研究发现，HDAC7在小鼠出生后在脑中表达持续升高，至出生后28天达到高峰并维持稳定（见图2A）。同时，大脑中与情绪相关的脑区，如腹侧被盖区、海马、杏仁体、前额叶等部位HDAC7都有表达（图2B）。而且慢性应激中，腹侧被盖区中HDAC7的水平选择性升高。