[发明专利]一种氯化琥珀胆碱的精制方法

说明书

本发明公开了一种氯化琥珀胆碱的精制方法，将氯化琥珀胆碱粗品加入至一种极性非质子型溶剂中，重结晶后得到氯化琥珀胆碱精品，产品有关物质符合USP药典标准，本发明提供了一种工艺过程简单、操作方便、生产成本低廉、产物纯度高、工艺稳定、适合工业化生产的氯化琥珀胆碱的精制方法，本发明还提供了一种高纯度的氯化琥珀胆碱的原料或原料药。

技术领域

本发明属于生物医药领域，更具体地，本发明涉及一种高纯度氯化琥珀胆碱的精制方法。

背景技术

氯化琥珀胆碱(Suxamethonium Chloride)临床上是一种骨骼肌松弛药，其化合物为白色或类白色的结晶性粉末；化学名二氯化二乙酰胆碱；为无臭，味咸。与烟碱样受体结合后，产生稳定的除极作用，引起骨骼肌松弛。进入体内能迅速被血中假性胆碱酯酶水解，其中间代谢物琥珀酰单胆碱肌松作用很弱。静注后先引起短暂的肌束震颤，从眉际和上眼睑等小肌开始，向肩胛和胸大肌、至上下肢，肌松作用60～90秒起效，维持十分钟左右，血浆半衰期为2～4min，重复静注或持续滴注可使作用延长。大剂量，可致心率减慢，也可出现如节性心律和期前收缩等心律失常，组胺释放出现支气管痉挛或过敏性休克。剂量超过1g，易发生脱敏感阻滞，使肌张力恢复延迟。可引起脑血管扩张，颅内压升高，眼眶平滑肌收缩，眼内压暂时升高，术后肌肉痛，肌球蛋白尿等；长时间去极化可导致肌细胞内K外流，血钾升高。此外本品可诱发恶性高热。

氯化琥珀胆碱化学式如式I所示，分子式为C₁₄H₃₀C₁₂N₂O₄·2H₂O，分子量为397.34。

氯化琥珀胆碱的主流合成工艺，一般采用琥珀酸或其酐为起始原料，加入酰氯化试剂，如固体光气(BTC)或二氯亚砜，DMF为引发剂，得到琥珀酰氯，而后向上述反应液中加入氯化胆碱，经过后处理后得到最终产品氯化琥珀胆碱，其反应方程式如下所示：

上述方法制备而得的原料药中有多个杂质，其理化性质与氯化琥珀胆碱较为接近，除去这些杂质较为困难，经过详尽的文献检索，现有技术纯化氯化琥珀胆碱一般采用醇溶液或醇水混合溶液，如：

专利CN1062346A中公开了氯化琥珀胆碱粗品，用95％乙醇精制一次后得到氯化琥珀胆碱精品的，其中未提及溶剂用量及最终的析晶温度等工艺参数。

专利CN105254515A中公开了一种在无水乙醇中调碱析晶，所得固体直接为氯化琥珀胆碱精品的方法。析晶温度在10℃以下，实际生产中该温度难以保持，不利于工艺生产。

US2014100385A1和WO2014024207A1则公开了一种在异丙醇/水的混合溶剂中重结晶方法，其中US2014100385A1公开，采用异丙醇/水的体系需要使用活性炭，析晶温度需要在7±2℃，析晶温度难以保持，不利于工艺生产。

专利US5206420A中公开了一种在乙醇/水＝80/20的混合溶剂中重结晶的方法。其中未提及溶剂用量及最终的析晶温度等工艺参数。

对于上述专利报道的四种精制方法存在着较多问题。首先，析晶温度需要在10℃以下，在工艺生产中难以控制，不利于工艺生产；再者，需要使用活性炭，其中ICH指导原则中对于原料药不建议使用活性炭。同时，我们对上述四种精制方法也进行验证，在实际实验过程中发现，在95％乙醇或无水乙醇中重结晶，精制效果较差，HPLC纯度在60～70％之间。而在两种混合溶剂中重结晶，则精制效果稍好，HPLC纯度可达到80～90％之间。而上述四种重结晶方法最终得到的精制品都仅能满足CP药典要求，无法满足USP药典中对氯化琥珀胆碱原料药有关物质的要求。目前各国药典中仅有USP药典对氯化琥珀胆碱原料药有关物质的检测方法要求为HPLC法，其余药典中均为TLC法，检测精度较低，无法满足目前一致性评价对原料药的注册申报要求。