[发明专利]一种制备他达拉非重要杂质的原料化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种制备他达拉非重要杂质的原料化合物的制备方法。所述原料化合物的结构如式Ⅰ所示，制备过程包括：S1.以D‑谷氨酸二甲酯盐酸盐和胡椒醛为原料，在酸性条件下，pH为1～5，加热反应，生成式Ⅱ所示曼尼希碱；S2.式Ⅱ所示曼尼希碱与肌氨酸经酰胺、胺解反应生成式Ⅲ化合物；S3.式Ⅲ化合物在催化剂和氧化剂存在的酸性条件下，加热回流反应，即可生成式Ⅰ所述原料化合物。本发明所述制备方法不仅步骤较少，仅需要三步反应即可制备得到目标产物；且每一步反应的产率较高，均高于68％以上，相较于现有的制备方法，具有快速、简便和高产率的优点，便于实际在工厂中大规模化高产率生产。

技术领域

本发明涉及他达拉非重要杂质相关化合物合成技术领域，更具体地，涉及一种制备他达拉非重要杂质的原料化合物的制备方法。

背景技术

他达拉非(Tadalafil)，是一种环磷酸鸟苷特异性磷酸二酯酶V(PDE5)选择性可逆抑制剂，其由ICOS和礼来公司共同研发，2003年经FDA批准在美国上市，做为治疗男性勃起功能障碍(ED)的药物。他达拉非起效迅速，药效持续时间长，是目前四种抗ED药物中唯一不受高脂饮食和酒精摄入影响的药物。除ED适应症外，他达拉非还先后获批用于肺动脉高压(PAH)和良性前列腺增生(BPH)。2013年他达拉非全球销售额达到21.6亿美元，是典型的重磅炸弹级药物。其于2005年5月批准在我国上市。

欧洲药典EP8.0收录了他达拉非的A、B、C、D、E、F、G、H、I九种相关物质，并规定相应的质量标准，由于杂质的含量对药品的安全性和有效性具有重要影响。药监部门对其越来越重视。对药品杂质细致充分的研究已成为目前药品生产研发的必然要求，因此，有必要对杂质合成方法进行改进，快速高效地得到杂质对照品尤为重要。

专利CN107698606A公开了他达拉非杂质F的合成路线，其中化合物Ⅴ是一种重要中间体，既能用于合成杂质F，又能用于合成杂质G，对杂质的合成具有重要意义，其反应过程如下：

但是上述合成过程路线较长，收率较低，五步反应中有四步反应收率均低于56％。上述化合物Ⅴ是制备杂质F和G的重要原料，为更好的制备杂质F和G，有必要对上述化合物Ⅴ的制备进行优化和改善。

发明内容

本发明的目的在于针对他达那非相关杂质F和G的制备原料的制备方法较为复杂、且产率低下的缺点和不足，提供一种新的制备方法。所述制备方法不仅步骤较少，且每一步反应的产率较高，相较于现有的制备方法，具有快速、简便和高产率的优点。

本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：

一种制备他达拉非重要杂质的原料化合物的制备方法，所述原料化合物的结构如式Ⅰ所示；制备过程包括：

S1.以D-谷氨酸二甲酯盐酸盐和胡椒醛为原料，在酸性条件下，pH为1～5，加热反应，生成式Ⅱ所示曼尼希碱；

S2.式Ⅱ所示曼尼希碱与肌氨酸经酰胺、胺解反应生成式Ⅲ化合物；

S3.式Ⅲ化合物在催化剂和氧化剂存在的酸性条件下，加热回流反应，即可生成式Ⅰ所述原料化合物；

上述反应的机理为：由D-谷氨酸二甲酯盐酸盐提供氨基和含α-H的酯基，在酸性条件下与胡椒醛中的醛基反应生成曼尼希碱(化合物Ⅱ)；再与肌氨酸经酰胺和胺解反应生成化合物Ⅲ，化合物Ⅲ在催化剂和氧化剂的氧化下，高温脱羧，生成的羟基自由基氧化生成酮，即可得到化合物Ⅰ。

其中，步骤S1的曼尼希碱生成反应中，在酸性条件下，D-谷氨酸二甲酯盐酸盐与胡椒醛形成亚胺化合物，进而形成亚胺正离子，亚胺正离子进攻D-谷氨酸二甲酯盐酸盐酯基的α-H，形成曼尼希碱，酸性太强，容易产生烯的副产物，酸性太弱，不利于产生亚胺正离子，从而影响曼尼希碱的形成。