[发明专利]酪氨酸激酶抑制剂、CDK4/6抑制剂、SERD联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途

说明书

本发明涉及酪氨酸激酶抑制剂、CDK4/6抑制剂、SERD联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途。具体而言，本发明涉及的酪氨酸激酶抑制剂选自式I所示化合物或其可药用盐，CDK4/6抑制剂选自式II所示化合物或其可药用盐或其可药用盐，SERD选自式III所示化合物或其可药用盐，联用显示了良好的抑瘤效果。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及酪氨酸激酶抑制剂、CDK4/6抑制剂、SERD两药联合或三药联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。

背景技术

恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病。近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性抗肿瘤药物是新药研发的焦点。同时，多种抗肿瘤药物联合用于治疗肿瘤疾病也是科学研究的热点。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，全世界每年约有200万的新增乳腺癌患者。乳腺癌是一类在分子水平上高度异质性的肿瘤，其在组织形态、免疫表型、生物学行为及治疗反应上存在着极大的差异。基于三种受体：雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)和人表皮生长因子受体-2(Her2)的表达，将乳腺癌分为三种亚型。雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌是乳腺癌最常见的分子亚型，人群发病率约为65％～70％。在乳腺癌中预后最好，早期患者较多。与其他分子亚型乳腺癌相比，ER+乳腺癌的预后较好，但仍有约为15～30％的5年复发转移率。人表皮生长因子受体-2(HER2)分子是乳腺癌预后较差的独立因子，中国乳腺癌患者中约20％～30％存在HER2基因的扩增/过表达。HER2过表达是典型地与乳腺癌的侵袭性、转移性形式相关联，这些乳腺癌的侵袭性、转移性形式具有高复发率和/或与患者不良预后相关联。

受体酪氨酸激酶是一类参与信号转导的跨膜蛋白，在多种细胞中表达，调节细胞的生长、分化和新生血管生成。研究表明，超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致肿瘤发生，另外还与肿瘤的侵袭和转移、肿瘤新生血管的生成、肿瘤的化疗抗性密切相关。目前已公开了一些酪氨酸激酶抑制剂，例如拉帕替尼(Lapatinib)、来那替尼(Neratinib)等。WO2011029265公开了一种有效的酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法，其结构如式I所示，

该化合物具有明显的药效优势。CN102933574A中描述了该化合物的二马来酸盐形式，其具有改善的理化性质、药代动力学性质以及生物利用度。

另外，已有大量研究发现肿瘤与细胞周期反常相关，大部分肿瘤都存在有丝分裂信号蛋白的大量突变/抗有丝分裂信号蛋白缺陷，基因组不稳定性(GIN)和染色体组不稳定性(CIN)，这三种基本的细胞周期缺陷都直接或间接由细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的失控引起。细胞周期蛋白Cyclin B/CDK1、Cyclin A/CDK2、Cyclin E/CDK2、Cyclin D/CDK4、Cyclin D/CDK6和其它杂二聚物(包括CDK3和CDK7)是细胞周期进展的重要调节剂。目前已公开了一些CDK抑制剂，其中CDK4/6抑制剂有abemaciclib、ribociclib、palbociclib等等。W02014183520提供了一种有效的CDK4/6抑制剂，其结构如式II所示，

WO2016124067公开了上述新的CDK4/6抑制剂的羟乙基磺酸盐。