[发明专利]一种卡格列净中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种卡格列净中间体的合成方法。该方法以4‑溴甲苯和5‑溴乙酰丙酸乙酯为起始原料，在三氯化铝催化下，经傅‑克反应得到化合物3；化合物3在碱性条件下进行水解反应，得到化合物4；化合物4与二甲亚砜进行反应生产酰氯，然后在三氯化铝催化下，与氟苯发生傅克酰基化反应得到化合物5；化合物5在150～200℃下，采用三硫化二磷硫代进行环合，得到2‑(4‑氟苯基)‑5‑[(5‑溴‑2‑甲基苯基)甲基]噻吩。该合成方法的原料简单，操作步骤简单，产品的纯度高、收率高，适宜于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种卡格列净中间体——2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的合成方法，属于医药技术领域。

背景技术

卡格列净(canagliflozin)是由美国强生制药和日本田边三菱制药共同开发的一种钠-葡萄糖协同转运体2(SGLT-2)抑制剂，于2013年5月获FDA批准上市，商品名为Invokana。它用于改善Ⅱ型糖尿病成人患者的血糖控制，可以有效降低2型糖尿病患者血糖水平，且安全性较高。

2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩是卡格列净合成过程中的一个关键中间体，其结构式如下：

目前该化合物使用较多的合成路线是：采用2-(4-氟苯基)噻吩与5-溴-2-氯-苯甲酰氯或者5-溴-2-氯-苯甲酰氯进行傅-克反应，然后经羰基还原得到2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩，反应方程式如下所示。WO2012160218、CN104892566A及CN107556287A均采用上述路线。上述路线中需要先合成2-(4-氟苯基)噻吩，2-(4-氟苯基)噻吩的制备方法比较复杂。

其他的合线路线为环合法，如CN102115468A等采用的方法。它是采用1-(5-溴-2-甲基苯基)-2-氯乙酮与3-氯-3-(4-氟苯基)-2-丙烯醛在硫化剂的作用下发生反应，然后经羰基还原生成目标产物。该反应使用的3-氯-3-(4-氟苯基)-2-丙烯醛存在不易贮存(在空气中容易氧化)和收率低的问题。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种卡格列净中间体——2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的新的合成方法。该合成方法的原料简单，操作步骤简单，产品的纯度高、收率高，适宜于工业化生产。

本发明的技术方案是：一种卡格列净中间体(2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩)的合成方法，其特征是，包括：

1)以4-溴甲苯(化合物1)和5-溴乙酰丙酸乙酯(化合物2)为起始原料，在三氯化铝催化下，经傅-克反应得到5-(5-溴-2-甲基苯基)-4-乙酰丙酸乙酯(化合物3)；

2)化合物3在碱性条件下进行水解反应，得到5-(5-溴-2-甲基苯基)-4-乙酰丙酸(化合物4)；

3)化合物4与二甲亚砜进行反应生产酰氯，然后在三氯化铝催化下，与氟苯发生傅克酰基化反应得到5-(5-溴-2-甲基苯基)-1-(4-氟苯基)戊烷-1,4-二酮(化合物5)；

4)化合物5在150～200℃下，采用三硫化二磷硫代进行环合，得到2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩。

其合成路线如下所示。

优选的，所述步骤1)5-溴乙酰丙酸乙酯、4-溴甲苯和三氯化铝的摩尔比为1：1～1.5：2～4。

优选的，所述步骤2)加入水和无机碱(氢氧化钠、氢氧化钾等)进行水解，所述水的加入量为有机溶剂(如甲醇)的20～30％。