[发明专利]环丙烯并苯并呋喃取代的氮杂芳基化合物及其应用

说明书

本发明公开了环丙烯并苯并呋喃取代的氮杂芳基化合物、其药学上可接受的盐及其溶剂化物。本发明也提供了该类化合物的制备方法、含有该类化合物的组合物以及该类化合物用于制备治疗与EED蛋白和/或PRC2蛋白复合物作用机理相关疾病或障碍的药物用途。

技术领域

本发明涉及新颖的环丙烯并苯并呋喃取代的氮杂芳基化合物、其药学上可接受的盐、水合物、前药、立体异构体或其溶剂化物及它们的同位素标记物。本发明也提供了该类化合物的制备方法、含有该类化合物的组合物和作为治疗与EED蛋白和/或PRC2蛋白复合物作用机理相关疾病的药物用途。

背景技术

PcG(Polycomb Group)蛋白是一类重要的染色质修饰酶。它通过对染色质的修饰达到调控基因的转录，从而对干细胞的生长、分化及长期的细胞记忆有重要作用。在哺乳动物细胞中，PcG蛋白主要分为两类转录抑制复合物，分别是PRC1(Polycomb RepressiveComplex 1)和PRC2(Polycomb Repressive Complex 2)。其中，PRC2是通过对染色质中组蛋白3的27位赖氨酸(H3K27)的甲基化修饰来抑制相关基因的表达。PRC2蛋白复合物主要由EZH2(Enhancer of Zeste Homolog 2)(或其非常类似的同源蛋白EZH1)，EED(Embryonicectoderm Development)以及SUZ12(Suppressor of Zeste 12)等核心蛋白组成。其中，EZH2具有酶催化活性，通过SET(Su(var),E(Z)，and Trithorax)蛋白结构域能够把底物SAM(S-adenosyl-L-methionine)的甲基转移到H3K27上，从而达到H3K27的一到三甲基化修饰。EZH2的酶催化活性也依赖于PRC2其他组成部分，比如属于WD40重复结构蛋白家族的EED蛋白。EED与三甲基化的H3K27Me3的结合作用一方面对EZH2的酶催化功能有很大的变构促进作用，另一方面也能把PCR2复合物定位在需要修饰的染色质上。PRC2的功能异常，比如EZH2的过表达或功能获得性突变，与临床上许多肿瘤疾病相关，包括肺癌，乳腺癌，直肠癌，前列腺癌，膀胱癌，胰腺癌，肉瘤以及淋巴癌等等。PRC2也与多种细胞免疫功能相关，比如EZH2参与调节淋巴细胞活化，也能与糖酵解共同促进T细胞对肿瘤细胞的应答。因此，研发PRC2小分子抑制剂有重要且广阔的药物开发价值。

围绕PRC2抑制剂的研发主要是开发EZH2抑制剂以及EED抑制剂两个策略。目前进入临床的EZH2抑制剂有EPZ-6438(Epizyme，临床二期)，GSK2816126(GSK，临床一期)，以及CPI-1205(Constellation,临床一期)等等。尽管EZH2抑制剂研发有多个进入临床研究阶段，但这些抑制剂都含有一个共同的2-吡啶酮的药效团。并且，在用已有EZH2抑制剂于临床治疗中，已经开始出现二次突变。EED抑制剂对EZH2酶功能有变构抑制的作用，可以达到与EZH2相同或类似的生物功能。而且一方面EED抑制剂很好的克服了EZH2的耐药性问题，另一方面EED抑制剂可以与EZH2抑制剂联用达到更好的协同作用效果，因此，开发新的EED抑制剂具有非常重要的意义。

发明内容

本发明提供的环丙烯并苯并呋喃取代的氮杂芳基化合物是一类全新的EED抑制剂，表现出对肿瘤细胞很好的抑制活性，具有广阔的药物开发前景。

第一方面，本发明提供式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、前药、立体异构体或其溶剂化物：

其中，

X独立地为C或N；

R²独立地为H或卤素(例如氟)；

R³独立地为H或卤素(例如氟)；

R⁴独立地为H或卤素(例如氟)；

n独立地为0或1；