[发明专利]一种基于双层异相结构的药物缓释涂层及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种基于双层异相结构的药物缓释涂层的制备方法，包括：1)利用医用聚合物I和油溶性药物在基底上构建底层载药涂层；2)将医用聚合物II与水溶性聚合物溶于溶剂后喷涂于所述底层载药涂层上，再用水浸没后得到上层为多孔涂层的双层异相涂层；3)利用多孔涂层的毛细作用，将双层异相涂层通过浸没吸附的方式负载水溶性功能分子得到。本发明还公开了上述方法制得的药物缓释涂层及其在医疗领域中的应用。本发明方法简单高效，大大简化了制备步骤，制得的涂层能使生物因子能高度活性负载，从而实现了活性因子与药物的复合，进一步提高了药物的效果。

技术领域

本发明涉及生物医用材料领域，具体涉及一种基于双层异相结构的药物缓释涂层及其制备方法和应用。

背景技术

在生物医用材料领域，具有特定功能的涂层是赋予材料与器械多功能化的重要工具，这种功能医用涂层，不仅能改善材料与生命体的相容性，也能赋予材料与器械新的治疗功能，降低并发症的发生。例如，具有抗增生能力的药物洗脱支架与球囊系统的出现，极大地降低了传统的裸支架与裸球囊术后再狭窄的问题，显著改善了患者的术后疗效；而具有超润滑涂层修饰的医用导管能显著改善传统导管的安全性与功效。因此，功能医用涂层为传统的基于力学支撑的医用材料与器械提供了丰富的可设计性与多样的定制化应用前景，成为组合医疗产品(Combination Products)最为重要的方法之一。

随着医疗技术与医用材料的发展，近年来，越来越多的研究者们从仿生的角度出发将具有高生物活性的大分子吸附或固定于材料表面，进而极大地拓展了仿生功能医用涂层的研发。然而，到目前为止，具有生物活性的功能医用涂层在临床中的应用寥寥无几。OrbusNeich公司开发的Genous支架为代表的抗体修饰涂层是目前为数不多的生物活性涂层。但是在实际的临床对比研究中，抗体anti-CD34修饰的Genous支架相对于传统药物洗脱支架并没有展现出复合预期优越效果。事实上，具有生物活性的医用涂层在实际的应用中存在诸多的挑战：一方面，制备过程不可或缺的灭菌和储存的过程将会对生物活性分子造成不可逆的破坏，使得生物活性分子部分或者全部失效，从而大大减弱生物活性分子的作用；另一方面，传统的小分子药物在许多疾病的治疗过程中依然是不可或缺的。因此，如何在传统的医用药物缓释涂层基础上，构建生物活性分子复合的组合涂层，是进一步拓展医用涂层技术、提高材料与器械的安全性与有效性的重大挑战与机遇。而考虑到灭菌与储存的问题，如何有效去确保生物活性功能分子的活性是关键瓶颈问题。

在国外先进的组合医用产品中，以美敦力骨植入材料Infuse为代表的生物活性组合医用器械得到广泛关注。其采用的骨成型蛋白-2(BMP-2)利用术中溶解后吸附于胶原海绵块体的策略有效保障了BMP-2的生物活性。然而，这种方式与传统药物缓释涂层结合的涂层设计理念至今没有报道，能否实现术中的生物活性分子在药物缓释涂层中的负载仍亟待解决。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种基于双层异相结构的药物缓释涂层的制备方法，通过在药物缓释涂层上构建具有相互贯穿的微米级多孔涂层，即可利用毛细作用实现水溶性功能分子的负载，从而实现了与油溶性药物的复合。

为了实现发明目的，本发明提供了一种基于双层异相结构的药物缓释涂层的制备方法，包括以下步骤：

(1)利用医用聚合物I和油溶性药物在基底上构建底层载药涂层；

(2)将医用聚合物II与水溶性聚合物溶于溶剂后喷涂于所述底层载药涂层上，再用水浸没后得到上层为多孔涂层的双层异相涂层；

(3)利用多孔涂层的毛细作用，所述双层异相涂层通过浸没吸附的方式负载水溶性功能分子得到。

本发明所述的双层异相结构的设计思想如下：涂层底层为含有油溶性小分子药物的致密医用聚合物涂层，实现了小分子药物的缓释；涂层顶层为相互贯穿的微米级多孔涂层，通过毛细吸附作用吸附水溶性功能分子，尤其是具有高生物活性但又十分脆弱的生物活性因子，从而实现水溶性功能分子与油溶性药物分子的有效复合。