[发明专利]一种α位取代四氢-γ-咔啉类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种α位取代四氢‑γ‑咔啉类化合物及其制备方法，所述α位取代四氢‑γ‑咔啉类化合物的结构通式为：，其是将四氢‑γ‑咔啉类化合物溶解于溶剂中，在常温下加入次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后加入亲核试剂，监测反应完毕后，经分离纯化获得目标产物。该类化合物可用于开发防治乳腺癌、肺癌、肝癌、宫颈癌和前列腺癌等肿瘤治疗药物。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种α位取代四氢-γ-咔啉类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

四氢咔啉类化合物是一类具有抗病毒和抗癌活性的生物碱，其中四氢-β-咔啉类化合物的研究较为深入，但对四氢-γ-咔啉类化合物的研究较少。对四氢-γ-咔啉类化合物的α位进行末期官能团化，通过简洁的合成路线，构建一类全新结构的聚焦型化合物库。该反应具有操作简单、反应速率快、原子经济性好、底物普遍性好等诸多优点。

本发明以四氢-γ-咔啉类衍生物为起始原料，将原料溶解于溶剂中，在常温下加入次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后，向反应液加入亲核试剂（烷胺类、苯胺类、苄胺类、N,N-2甲基苯胺类、氨基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物、吲哚类化合物），监测反应完毕后，将溶剂分离纯化，可获得目标产物α位取代四氢-γ-咔啉类化合物，其制备方法简单、反应条件温和、能耗低、种类多、收率高、产品纯度高和实用性强。该类骨架结构首次合成，具有显著的抗肿瘤活性，有望开发成治疗乳腺癌、肺癌、肝癌、宫颈癌和前列腺癌等的药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种α位取代四氢-γ-咔啉类化合物及其制备方法和应用，所得化合物能够抑制MCF-7细胞、A549细胞的生长，具有一定的抗肿瘤活性，且其制备方法简单、反应条件温和，不要求高温高压、强酸强碱等苛刻条件，且反应收率高。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种α位取代四氢-γ-咔啉类化合物，其具有如下结构通式：

；

R¹为、、、；R²为-CH₃、-F、-Cl、-Br；

R³为、、、、、、、、，其中，R'为-Cl、-CF₃、-NO₂，R''为-F、-CH₃、-OCH₃、。

所述α位取代四氢-γ-咔啉类化合物的制备方法，是将原料四氢-γ-咔啉类化合物溶解于溶剂2-甲基四氢呋喃（2-MeTHF）或二氯甲烷中，在常温下加入次氯酸叔丁酯（t-BuOCl），常温搅拌2分钟后加入亲核试剂进行反应，经254 nm波长下TLC监测原料四氢-γ-咔啉类化合物反应完全后，经分离纯化获得目标产物α位取代四氢-γ-咔啉类化合物。

所述四氢-γ-咔啉类化合物的结构式如下：

；

R¹为、、、；R²为-CH₃、-F、-Cl、-Br。

所述亲核试剂为烷胺类、苯胺类、苄胺类、N,N-二甲基苯胺类、氨基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物、吲哚类化合物中的任意一种。

所述α位取代四氢-γ-咔啉类化合物对MCF-7细胞株、A549细胞株均有一定的抑制活性，其中对A549细胞株的IC₅₀值可达到1 μM，证明其具有抗肿瘤活性，有望用于制备治疗乳腺癌、肺癌、肝癌、宫颈癌、前列腺癌等的药物。

本发明的显著优点在于：