[发明专利]一类新型的含甲基吲哚的以吡唑啉为骨架的苯胺衍生物的制备方法及应用

说明书

本发明公开了一类含甲基吲哚的以吡唑啉为骨架的苯胺衍生物、其制备方法及其在抗结肠癌肿瘤方向的应用。该类化合物具有以下所示的结构通式，其中，R¹选自H、‑CH₃O；R²选自H、‑CH₃O；R³选自H、‑CH₃O、‑CH₃；R⁴选自H、‑Br、‑Cl、‑NO₂、‑CF₃、‑F；R⁵选自H、‑Cl、‑F、‑NO₂；R⁶选自H、‑CF₃。

技术领域

本明属于药物化学技术领域，具体内容涉及一类含甲基吲哚的以吡唑啉为骨架的苯胺衍生物、其制备方法及其在抗结肠癌肿瘤方向的应用。

背景技术

近年来，以抗癌药物和治疗为主的蛋白-蛋白相互作用，因其对癌细胞增殖和迁移的调节而受到广泛的关注。研究发现，在结肠癌肿瘤细胞增殖和迁移过程中发挥重要作用的关键蛋白调控机制涉及到APC-Asef的相互作用。腺瘤样息肉病杆菌(adenomatouspolyposis coli，APC)是一种重要的抑制蛋白，根据临床研究，APC蛋白截短与85％以上的先天性结肠癌患者和80％的后天性结肠癌患者相关。其病理原因与病理APC信号被激活，阻断了Asef(APC受体)的负调控有关，从而导致人类结直肠癌的增殖和迁移。因此敲除APC或Asef均可防止二者的相互作用，从而减少结直肠癌的恶化。在治疗上，研究人员通过将外源性野生型APC基因转染到病理细胞中，恢复全长APC，阻断Asef与突变APC的结合，实现了外源性野生型APC基因的表达。然而，基因敲除、外源表达和基因诱导在体内难以控制。因此，阻断APC-Asef相互作用的小分子功能抑制剂引起了研究者的关注。

吡唑类是一类重要的五元氮杂环化合物，具有抗菌、解热镇痛、神经保护、抗肿瘤以及抗炎等作用，在医药领域内尤其是抗肿瘤方面具有重要的应用价值。本发明引入吡唑骨架，再结合与线粒体作用相关的吲哚结构，通过利用Discovery Studio软件将小分子和APC蛋白进行分子对接，并对其进行相应的修饰改造，发现其在APC-Asef相互作用方面表现出很好的抑制性。

因此，本发明设计了一类新型的含甲基吲哚的以吡唑啉为骨架的苯胺衍生物，并验证了化合物在抗结肠癌肿瘤中的应用。

发明内容

本发明的目的一在于提供一类含甲基吲哚的以吡唑啉为骨架的苯胺衍生物。

本发明的目的二在于提供目的一所述化合物的一种制备方法。

本发明的目的三在于提供目的一所述化合物在抗结肠癌肿瘤方向的应用。

本发明所述一类含甲基吲哚的以吡唑啉为骨架的苯胺衍生物，具有以下所示的结构：

其中，R¹选自H、-CH₃O；R²选自H、-CH₃O；R³选自H、-CH₃O、-CH₃；R⁴选自H、-Br、-Cl、-NO₂、-CF₃、-F；R⁵选自H、-Cl、-F、-NO₂；R⁶选自H、-CF₃。

本发明所述一含甲基吲哚的以吡唑啉为骨架的苯胺衍生物，其制备方法如下：