[发明专利]IU1在制备治疗p53缺陷型肿瘤的药物中的应用

说明书

本发明提供了IU1在制备治疗p53缺陷型肿瘤的药物中的应用，属于肿瘤药物技术领域。具有如式I所示的结构的IU1在制备治疗p53缺陷型肿瘤的药物中的应用。应用小分子抑制剂IU1对去泛素酶USP14的特异性抑制导致p53缺陷小鼠体内淋巴瘤和肉瘤的持久性肿瘤消退，而不影响正常组织，治疗反应与COPS5泛素增加有关。通过USP14的COPS5去泛素和p53依赖和独立调节机制，IU1特异性抑制USP14导致了持久的肿瘤消退。

技术领域

本发明属于肿瘤药物技术领域，具体涉及IU1在制备治疗p53缺陷型肿瘤的药物中的应用。

背景技术

癌基因及抑癌基因在癌症的发生中起着非常重要的作用，癌基因是控制细胞生长和分裂的正常基因(又称原癌基因)的一种突变形式，能引起正常细胞癌变。癌基因编码的蛋白质主要包括生长因子、生长因子受体、信号转导通路中的分子、基因转录调节因子和细胞周期调控蛋白等几大类型。抑癌基因是正常细胞增殖过程中的负调控因子，它编码的蛋白往往在细胞周期检验点上起阻止周期进程的作用。癌症的发生是基因突变积累的结果。在1979年，David Lane和Lionel Crawford正在研究一种致癌病毒：SV40。他们找到了该病毒表达的两种蛋白(大T抗原与小T抗原)，并认识到与这两个抗原相作用的蛋白会是理解癌症发病的关键。通过抗原抗体反应，科学家将两个蛋白和其他任何与他们相连的分子提取出来，于是他们发现了一种新的蛋白，其分子量显示为53kd左右，因此被命名为p53。

正常情况下，调控细胞周期启动p53蛋白会监测细胞的“身体状况”。当细胞DNA受到损伤(DDR)时，p53蛋白就会引发细胞周期停滞(cell cycle arrest)状态，继而诱导细胞衰老或凋亡。而当细胞出现异常的有丝分裂，如中心体的扩增或端粒功能失常时，p53也会毫不留情地清除这些异样细胞，以限制染色体不稳定性的产生。p53同时还控制很多“非经典”通路，如自噬活动、改变新陈代谢和细胞可塑性。除了诱导细胞周期停滞，衰老和凋亡以响应急性DNA损伤，p53还调节细胞行为的其他方面。p53可以保持基因组稳定性。基于p53在急性DNA损伤反应中的作用，p53一直被称为“基因组的守护者”。除了这个角色之外，最近的研究显示p53可以通过其他机制维持基因组完整性。首先，p53反式激活各种DNA修复基因，并直接控制不同形式的DNA修复，包括错配修复、碱基切除修复和核苷酸切除修复。另外p53也被描述为表观基因组的守护者。p53抑制DNA甲基转移酶Dnmt3a和3b，并激活Tetl和Tet2，促进DNA去甲基化。p53通过抑制诸如Glut1和Glut4葡萄糖转运蛋白等基因以及通过激活Sco2等来促进线粒体氧化磷酸化来抑制糖酵解。在肿瘤抑制过程中，p53确实对某种类型的DNA损伤有反应。p53也可能通过细胞外的微环境应激如缺氧和营养饥饿来激活肿瘤抑制效应。

正因为编码蛋白p53的基因具有控制细胞周期、细胞凋亡及控制新生血管形成等多种功能，因此p53已成为癌症研究中一个很有吸引力的药物靶点。针对p53基因突变的药物研究主要有两方面：直接作用于突变型p53基因(恢复p53野生型活性及诱导突变型p53蛋白的降解)和间接作用于突变型p53蛋白。

由于p53基因有很强的抑制细胞生长与启动细胞凋亡的能力，人们设想能否给p53缺陷型肿瘤细胞一个野生型p53基因拷贝，从而达到治疗肿瘤的目的。l993年Roth等人提出了利用p53等手段治疗非小细胞肺癌的临床方案。自此有关p53用于各种肿瘤研究的报道越来越多，总的结论是：p53基因治疗具有毒副作用较小的特点。在细胞水平上较易观察到抑癌基因导人肿瘤细胞后产生的控制肿瘤生长的效果。用野生型p53恢复缺陷p53功能的动物肿瘤实验报道也较多，如用脂质体做载体将p53导入肺的原位癌和转移癌使动物的生存期明显延长，用病毒做载体在p53突变鼠表达野生型p53，诱导了肿瘤细胞的凋亡。但限于技术手段，目前还不能将抑癌基因导人活体生长的肿瘤中的大部分细胞，因此难以取得较好的临床疗效。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于恢复p53功能的药理策略的发展及其在p53缺陷小鼠靶向治疗中的应用，因此提供一种小分子抑制剂IU1在制备治疗p53缺陷型肿瘤的药物中的应用。