[发明专利]1,3,4-三取代吡唑并嘧啶类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种1，3，4‑三取代吡唑并嘧啶类化合物及其制备方法和应用。所述化合物具有式I所示的结构。本发明还涉及含有式I结构化合物的制备方法以及药物组合物。本发明还提供上述化合物及其药学上可接受的盐在制备BTK抑制剂中的应用。

技术领域

本发明涉及有机化合物合成及医药应用领域，尤其涉及1，3，4-三取代吡唑并嘧啶类化合物及其制备方法和制药用途。

背景技术

BTK属于非受体酪氨酸激酶Tec家族，由659个氨基酸组成，包含5个结构域，从氨基端开始分别是PH结构域(pleckstrin homology domain)，TH结构域(Tec homologydomain)，SH3结构域(Src homology 3domain)，SH2结构域(Src homology 2domain)和催化结构域(tyrosine kinase domain，也称SH1结构域)。(参见Kawakami Y,Kitaura J,HataD,Yao L,Kawakami T:Functions of Bruton's tyrosine kinase in mast and Bcells.J Leukoc Biol 1999,65(3):286-290。)其中PH结构域是BTK参与胞外刺激、识别并结合PIP3的关键域；TH结构域包含BTK基序和富含脯氨酸的保守区；SH3结构域包含自磷酸化位点Tyr 223，能特异识别TH结构域中富含脯氨酸片段，诱发分子内折叠；SH2结构域能识别具有特殊肽序的磷酸化的酪氨酸残基；催化结构域是铰链连接的双叶结构，其中N叶端(氨基酸残基394-474)由5个β片层和一个α螺旋组成；C叶端(氨基酸残基481-659)由8个α螺旋和1个β片层组成，含有一个活化环；铰链域(氨基酸残基475-480)是ATP结合区域。催化结构域和SH3结构域分别有一个酪氨酸磷酸化位点，活化的Src家族激酶使催化结构域的Tyr551发生磷酸化，诱发SH3结构域的Tyr223发生自磷酸化，使BTK处于活化状态。(参见Satterthwaite AB,Li Z,Witte ON:Btk function in B cell development andresponse.Semin Immunol 1998,10(4):309-316)。BTK在B细胞恶性肿瘤细胞中过度表达，研究BTK抑制剂对于B细胞恶性肿瘤的治疗具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一类具有BTK抑制活性的1，3，4-三取代吡唑并嘧啶类化合物；本发明的另一目的在于提供该1，3，4-三取代吡唑并嘧啶类化合物的制备方法及其制药应用。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一、1，3，4-三取代吡唑并嘧啶类化合物

1，3，4-三取代吡唑并嘧啶类化合物或其药用盐，其结构如通式I所示：

其中，X为如下所示的取代哌啶基、取代苄基或取代乙酰胺基：

R₁是C1～6直链或支链烷基、羟基、氨基、醚取代酰基，C1～6直链或支链烷基；R₂是氢，卤素，C1～6直链或支链烷基，氰基，三氟甲基，硝基；R₃是氢，卤素，C1～6直链或支链烷基，氰基，三氟甲基，直链或支链烷基取代酰基，硝基；R₄是氢，卤素，C1～6直链或支链烷基；R₅是C1～6直链或支链烷基；R₆是氢，卤素，C1～6直链或支链烷基，三氟甲基，氰基，C1～6直链或支链取代酰胺基；Y为碳，氮；n为0,1,2,3,4,5,6。