[发明专利]化合物DaP-01及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了化合物DaP‑01及其制备方法和应用。本发明提供的化合物DaP‑01，为式(Ⅰ)所示化合物。本发明还保护化合物DaP‑01在制备药物中的应用。所述药物的功能为如下(a)和/或(b)和/或(c)：(a)促进肿瘤细胞中蛋白激酶B‑Raf降解；(b)抑制肿瘤细胞增殖；(c)治疗肿瘤。当DaP‑01分子进入细胞以后，达拉非尼与B‑Raf相互结合，同时泊马度胺与E3泛素连接酶CRBN结合，招募E3泛素连接酶复合体，从而降解B‑Raf蛋白，进一步抑制肿瘤的发生发展。本发明对于靶向治疗肿瘤有着重要的意义和作用。

技术领域

本发明属于药物领域，涉及化合物DaP-01及其制备方法和应用，具体涉及化合物DaP-01在促进蛋白激酶B-Raf降解、抑制肝癌细胞增殖、进而作为肝癌治疗药物的应用。

背景技术

肝癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁人类的健康。

Ras-Raf-MAPK信号通路参与各种生长因子、细胞因子、丝裂原以及激素受体活化后的信号转导，具有调节细胞增殖、生长和分化等方面功能。B-Raf作为蛋白激酶Raf中的一员,在MAPK通路中起关键作用。目前的研究发现B-Raf在许多肝癌患者中都存在高表达或者突变，抑制B-Raf的激酶活性或者降低B-Raf的表达都能显著的抑制肝癌的发生发展。因此众多医药公司相继开发了多种B-Raf激酶抑制剂并且已经批准上市，如：索拉菲尼(Sorafenib,商品名：多吉美)、瑞戈菲尼(Regorafenib,商品名：拜万戈)、威罗菲尼(Vemurafenib,商品名：ZelboRaf)和达拉非尼(Dabrafenib,商品名:Tafinlar)等等。达拉非尼由葛兰素史克公司研发，能够与B-Raf相互结合进一步抑制B-Raf的激酶活性，用于治疗B-RafV600E突变的不可切除/转移性黑色素瘤。

发明内容

本发明的目的是提供化合物DaP-01及其制备方法和应用。

本发明提供的化合物DaP-01，为式(Ⅰ)所示化合物；

本发明还保护化合物DaP-01在制备药物中的应用；所述药物为促进肿瘤细胞中蛋白激酶B-Raf降解的药物。

本发明还保护化合物DaP-01在制备药物中的应用；所述药物为抑制肿瘤细胞增殖的药物。

本发明还保护化合物DaP-01在制备药物中的应用；所述药物为治疗肿瘤的药物。

本发明还保护一种药物，其活性成分为化合物DaP-01；所述药物的功能为如下(a)和/或(b)和/或(c)：

(a)促进肿瘤细胞中蛋白激酶B-Raf降解；

(b)抑制肿瘤细胞增殖；

(c)治疗肿瘤。

以上任一所述肿瘤为人肝癌。

本发明还保护化合物DaP-01的制备方法，包括如下步骤：

式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物进行反应，得到式(Ⅰ)所示化合物；

式(Ⅱ)所示化合物即化合物6。

式(Ⅲ)所示化合物即化合物8。

式(Ⅲ)所示化合物的制备方法如下：

式(Ⅳ)所示化合物和丙炔胺反应，得到式(Ⅲ)所示化合物；

式(Ⅳ)所示化合物即化合物7。

式(Ⅱ)所示化合物的制备方法如下：

式(Ⅴ)所示化合物和泊马度胺反应，得到式(Ⅱ)所示化合物；